195805. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazol-piridazin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 ]95805 14 módon 30 g „M” képletű vegyületet állítjuk elő; dihidrát: op.: 195-198 °C (bomlik). A ( + )-IIa képletű vegyületlel felöállítás; (-)-3-(4-klór-3-nitrobenzoil)-vajsavat hidrazinnal ( + )-5-metil-6-(4-klór-3-nitrofenil)-4,5- -dihidro-piridazin-3-onná alakítjuk, majd a terméket benzil-aminnal (+)-5-metil-6-(4-benzil-amino-3-nitro-fenil)-4,5-dihidro-piridazin-3-onná alakítjuk, és metanolos sósav oldatban hidrogénezzük] hasonló módon előállítjuk a (+)-„M" képletű vegyületet, amelynek olvadáspontja 216-220 °C. A metán-szulfonát olvadáspontja 280-285 °C; (cc)djo = +238,0° (vízben). A (-)-(IIa) képletű vegyülettel hasonló módon állítjuk elő a (-)-„M" képletű vegyületet, op.: 219-223 °C. A metán-szulfonát olvadáspontja 280-285 °C; (cc)®so = -238,9° (víz-ben). A következő példákban (I) általános képletű vegyületeket, vagy ezek savaddíciós sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását soroljuk fel: A példa Tabletták 1 kg „M" képletű vegyületet, 4 kg laktózt, 1,2 kg burgonyakeményítői, 0,2 kg talkumot és 0,1 kg magnézium-sztearátot összekeverünk és szokásoB módon tablettává préseljük. Minden egyes tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmaz. B példa Drazsék Az A példához hasonló módon tablettákat préselünk, amelyeket később szokásos módon szacharózból, burgonyakeményitöból, talkumból, traguntból és színanyagból álló bevonattal látjuk cl. C példa kapszulák 1 kg 5-metil—6—[2—(3-tienil)-5-benzimida— j0 zolil)-4,5-dihidropiridazin-3-on-hidrokloridot szokásos módon kemény zselatin kapszulába töltjük úgy, hogy minden egyes kapszula 5 mg hatóanyagot tartalmazzon. 15 D példa Ampullák 20 1 kg 5-metil-6-[2-(2-piridil)-5-benzimidazolil]-4,5-dihidro-piridazin-3-on-hidroklorid-monohidrátot 100 liter kétszer desztillált vízben oldunk, majd sterilen szűrjük, ampullákba töltjük, steril körülmények között lio- 25 filizáljuk, és sterilen lezárjuk. Minden egyes rmpulla 2 ml hatóanyagot tartalmaz. Hasonló módon állítjuk elő azokat a tablettákat, drazsékat, kapszulákat, és ampullákat, amelyek egy vagy több (I) általános 20 képletű vegyületet és/vagy ezek fiziológiáikig elfogadható savaddíciós sóit tartalmazzák. Farmakológiaj vizsgálat Pozitív inotróp hatás vizsgálatakor mértük néhány jellegzetes (I) általános képletű vegyületriél a tengerimalacból izolált szenölcsizomra kifejtett ÖBSzehúzóerőt. Módszer: Arzneimittelforschung, 31. kötet (I) Nr. la (1981), 141-170. oldal. A következő hatésviszonyt tapasztaltuk Amrinon összehasonlító vegyületnél. Anyag Hatásviszony Amrionon (összehasonlító vegyülel) 1 R1 (I) általános RJ R3 képletű R* ■ vegyületek R5 R6 R7 p-MeO-8Ztiril H Me H H H H 103 4-piridil H Me H H H H 100 2-tienil Kt Me H H H H 68 5-Br-2-tienil H Me It H H H 62 p-MejN-sztiril H Me H H H H 57 4-Br-2-tíenil H Me H H H H 53 3-pirazolil 11 Me H H 11 H 34 sztiril H Me H H H H 23 4-piridil H Me H H (C-C kötés) 16 8
