195805. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazol-piridazin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 195805 8 dószerkénl előnyösek az alkoholok, így a metanol, elanol, izopropanol, n-butanol, izoamil-alkohol, glikolok és ezek éterei, így az eíilén-glikol, dietilón-glikol, etilén-glikol-monometil- vagy -monoetil-éter (metil-glikol vagy etil-glikol) karbonsavak, így hangyasav, ecetsav vagy propionsav, továbbá éterek, különösen vizoldható éterek, így telrahidrofurén, dioxán, vagy etilén-glikol-dimelil-étér (diglim)í~ továbbá a víz, valamint ezeknek az oldószereknek egymással alkotott elegyei, különösen vízzel alkotott elegyei, így például vizes etanol. A reakcióelegyhez katalizátorként eavat, így például kénsavat vagy p-toluol-szulfonsaval is adagolhatunk. A reakció hőmérséklet célszerűen 0-200 ®C, előnyösen 20-100 °C, a reakció körülbelül 1-48 óra. (I) általános képletű tetrahidro-piridazinont (R*=R7=H) kívánt esetben megfelelő dihidropiridazinonná((I) általános képletben R6 és R7 együttes jelentése C-C-kötés] dehidrogénezhetjük. Dehidrogénező szerként megfelelőek például a bróm, PCls, 3-nitrobenzol-szulfonsav-nétrium-só, CrOj, N-bróm-szukcinimid, hidrogén-peroxid, 2,3-diklór-5,6-dicién-l,4-benzokinon (DDQ) vagy NANO2. Ezeket oldószerben oldhatjuk, így dioxénban, ecetsavban," propionsavban vagy nitrobenzolban 0-120 °C, előnyösen 50-100 °C hőmérsékleten. A (I) általános képletű bázis savval BavaddíciÓB sóvá alakíthatjuk. Ezekhez az átalakításokhoz különösen olyan savakat alkalmazhatunk, amelyekkel fiziológiailag elfogadható sók keletkeznek. így például felhasználhatunk szervetlen savakat, például kónsavat, salétromsavat, halogén-hidrogén- Bavakat, így sósavat vagy hidrogén-bromidot, foszforsavat vagy orto-foszforsavat, szulfaminsavat, továbbá szerves savakat, különösen alifás, aliciklusos, aralifés, aromás vagy heterociklusos 1- vagy több bázÍBÚ karbon-, szulfon- vagy kénsavat, például hangyaBavat, ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dietil-ecetBavat, malonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fumsrsavat, maleinsavat, tejsavat, bórsavat, almasavat, benzoesavat, szalicilsavat, 2- vagy 3-fenil-propionsavat, citromsavat, glukonsavat, aszkorbinsavat, nikotinsavat, izo-nikotinsavat, metánvagy etén-szulfonsavat, etán-diszulfonsavat, 2-hid roxi-etán-szulfonsavat, benzol-szulfonsavat, p-loluol-szulfonsavat, naftalin-mono- és diszul/onsavat, lauril-kénsavat. A fiziológiailag nem elfogadható Bavak sóit, így például a pikrátokat a (I) általános képletű vegyületek tisztításához alkalmazhatjuk. A (I) általános képletű szabad bázisokat BÓiból erős bázisokkal, így például nátriumvagy kálium-hidroxiddal, nátrium- vagy kálium-karbonáttal felszabadíthatjuk. A (I) általános képletű vegyületek egy vagy több asszimelria centrumot tartalmazhatnak. Ebben az esetben általában rácéra formában vannak jelen. A keletkezeit racemálolat ismert módon mechanikusan vagy kémiri úton optikai antipódjaira bonthatjuk. A racém elegyból előnyösen optikailag aktív válásztÓ6zerrel végzett átalakítással diaszlereomerek keletkeznek. Vélasztószerként megfelelőek például optikailag aktiv savak, így a borkősav, a diacetil-borkóeav, a dibenzoil-borkósav, a mandulasav, almasav, tejsav D éB I.-forméi, vagy a különböző optikailag, aktív káinfor-Bzulfonsavak, így a js-kómfor-szuifonsav. Természetesen az optikailag aktiv (I) általáros képletű vegyületeket az említett módszerrel úgy is előállíthatjuk, hogy kiindulási anysgként már optikailag aktiv vegyületeket alka'mazunk. A találmány tárgya további eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek a (I) általános képletű vegyületet, és ezek fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóit tartalmazzák. Az eljárásban a vegyületeket legalább egy szilárd, folyékony és/vagy félfolyékony halmazállapotú hordozható- vagy segédanyaggal és adott esetben egy vagy több egyéb nem szinergetikus hatású hatóanyaggal kombinálva megfelelő adagolási formává alakítjuk. Ezeket a gyógyászati készítményeket gyógyszerként a humán- vagy állatgyógyásza ban alkalmazhatjuk. Vivőanyagként megfelelőek azok a szerves vagy szervetlen Bnyagok, amelyeket enterslis (például orális), parenterélis vagy helyi adagolásra alkalmazhatók, és amelyek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel nem reagálnak, így például a víz, a növényi olajok, a benzil-alkohol, polietilén-glikol, glicerin-triacetát, zselatin, szénhidrátok, így a laktóz, VBgy keményítő, raagnézium-sztearát, talkum, vazelin. Orális alkalmazásra szolgálnak a tablet,ék, drazsék, kapszulák, szirupok, levek vagy cseppek; rektális alkalmazáshoz kúpokat használunk; parenterélis alkalmazásnál oldatokat, előnyösen olajos vagy vizes oldatokat, továbbá szuszpenziókat, emulziókat vagy implantétokat; helyi alkalmazásra kenőcsöket, krémeket vagy púderokat. A találmány Bzerinti eljárással előállított vegyületeket felhasználhatjuk liofilizélt formában is, és az előállított liofilizétumból például injekciót készíthetünk. Ezeket a készítményeket stjrilizálhatjuk, és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, így például síkoáitóanyagot, kcnzerválószereket, stabilizáló és/vagy nedvt sitószereket, emulgeátorokat, az ozmotikus nyomás befolyásolására sókat, pufferanyagokut, szín-, íz- és/vagy aromaanyagokat. Amennyiben szükséges, egy vagy több további nem szinergetikus hatású hatóanyagot is felhasználhatunk, így például egy vagy több vitamint. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak betegségek leküzdésére, így például szívelégtelenségek kezelésére, továbbá 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 G0 65 5
