195805. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazol-piridazin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

9

195805

I

10

emberi vagy állati lest gyógyászati kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított anyagokat rendszerint ismert pozitív inotróp hatású anyagokhoz hasonló módon, így az Amrinonhoz hasonló módon adagoljuk, elő- 5 nyösen körülbelül 1-100 mg dózisokban, különösen 2-20 mg/dózÍ8ban. A napi dózis 1 kg testtömegre vonatkoztatva előnyösen 0,02- 2 mg. A dózis mennyisége természetesen minden személynél különböző faktortól függ. fgy 10 például az alkalmazott speciális vegyületek hatékonyságától, a beteg korától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemtől, étkezéstől, adagolási időpontoktól és módtól, a kiválasztási sebességtől, a gyógyszerkom- lf> binációtól, ób az adott betegség súlyosságától, amelyre a gyógyászati módot alkalmazzuk. Az orális alkalmazási mód az előnyös forma. A szívelégtelenségek gyógyítására eddig alkalmazott Digitalis-glikozidokhoz vi- 20 szonyítva a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képlelű vegyületek kiterjedtebb gyógyászati alkalmazást és perifériás könnyítést jelentenek.

A kővetkező példákban „szokásos feldől- ^5 gozás" jelentése a kővetkező: amennyiben szükséges, vizet vagy hígított nátronlúgot adagolunk, Bzerves oldószerrel, így etil-acetáttal, kloroformmal vagy diklór-metánnal ex- ^ trahéljuk, elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáttal víztelenítjük, szűrjük, bepároljuk és kromatográfiásan és/vagy kristályosítással tisztítjuk.

Az összes hőmérsékleti adatot °C-ban ^ adtuk meg.

J. példa

p-metoxisztiril, HC1, monohidrót, 306 “C-nál bomlik,

3,4-dimetoxi-sztiril, HC1, 285 “C-nál bomlik,

p-dimetil-amino-eztiril, hemihidrét, 268 “C-nál bomlik

1- metil-2-pirrolil, HC1, 324 “C-nál bomlik,

2- furil, HC1, 276 »C-nál bomlik, 2-tienil, HC1, 316 »C-nál bomlik,

5-metil-2-lienil, op.: 279-281 »C, 5-metoxi-2-tienil, HCl-hemihidrát,

220 »C-nál bomlik,

5-klór-2-tienil, op.: 310-313 “C 4-bróm-2~tienil, HCl-monohidrál, op.: 304-306 »C

5-bróm-2-tienil, HCl, op.: 313-315 »C,

5- cién-2-tienil, HCl-hemihidrét, 303 ®C-nól bomlik,

3-tíenil, HCl, op.: > 310 “C

2- piridil, HCl-monohidrál, 222 °C-nál bomlik

6- metil-2-píridil, dihidroklorid-hemihidrét, 312 “C-nál bomlik,

3- piridil, dihidrét: 173 »C-nél bomlik

3- pirazolil, HCl-hemihidrát, nincs op, 320 »C-ig

Rf = 0,22

(szilikagél;

CHCb/CHaOH = 9:1)

5-rnetil-3-pirazolil, HCl-hemihidrét.

op.: 245-248 °C (bomlik)

2-imidazolil, HCl, op:>310 “C 5-melil-4-imidazolil, dihidroklorid-monohidrót, nincs

op. 320 ®C-ig, Rí = 0,09 (szilikagél; CHCla/CHaOH =9:1)

4- indolil, HCl-hidrét: 338 “C-nál bomlik

17 g izonikotinoil-kloridol, 21,8 g 5-metil-6-(3,4-diamino-fenil)-4,5-dihidro-piridazin-3-ont („Ha”; Op: 195-196 “C) szuszpendálunk 400 ml klór-benzolban, és az elegyet 2 órán keresztül főzzük. Az elegy lehűlése után a feldolgozás szokásos módon történik, és így először egy 5-metil-6-(3-amino-4- -izonikotin-amido-fenil)- és 5-metil-6-(3- -izonikolin-amido-4-amino-fenil)-4,5-dihidro-piridazin-3-on olajos elegyét kapjuk meg, amelyet 400 ml ecetsavban feloldunk, és 3 órán keresztül főzünk. Az elegy lehűlése után 26 g 5-metí!-6-[2-(4-piridil)-5- -benzimidazolil]-4,5-dihidro-piridazin-3-onl („M") kapunk. A dihidrát olvadáspontja 195- -198 ®C (bomlik). A bázist kevés etanolban feloldjuk és éteres BÓsavoldat hatására kiválik a dihidroklorid-dihidrél, amelynek olvadáspontja 224-227 “C. Metán-szulfonsavval előállítjuk a metán-szulfonótot, amelynek olvadáspontja 282-285 “C.

A megfelelő Bavkloridok alkalmazásával hasonló módon kapjuk meg a következő 5- -metil-6-(2-R1-5-benzimidazolil)-4,5-dihidropvridazin-3-onokat:

R1 = sztiril, HCl 306 ®C-nál bomlik

43

2. pélc/a

12,3 g izonikotinsavat, 23,2 g 5-metil-6- t g (3-amino-4-metil-amino-fenil)-4,5-dihidro-piridazin-3-ont, 16,2 g N,N-karbonil-diimidazolt szu6zpendálunk 600 ml tetrahidrofuránban, majd az elegyet 16 órán keresztül 25 »C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet szokásos 50 módon feldolgozzuk, és az 5-metil-6-(3-amino-4-N-metil-izonikotin-amido-fenil)- és 5- -metil-6-(3-izonikotin-amido-4-metil-amino-fenil)-4,5-dihídropiridazin-3-onból álló olajos elegyet kapjuk, ezt 400 ml ecetsavban felold- 55 juk. Az oldatot 3 órán keresztül forraljuk, majd lehűtjük és szokásos módon feldolgozzuk. Ily módon 29 g 5-metií-6-(l-metil-2-(4- -piridilj-5-benzimidazolil)-4,5-dihidro-piridazin-3-ont állítunk elő. A dihidroklorid 298 ®C 00 hőmérsékletnél bomlik.

A megfelelő Bavak alkalmazásával hasonló módon állítjuk elő az 5-metil-6-(l-metil-2- -Rl-5-benzimidazolil)-4,5-dihidro-piridazin-3- onokat:

55 R1 = 2-piridil, HCl-dihidrát: 245 ®C-nól

bomlik,

6