195804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
ir> 195804 majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, és a kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és megszáritjuk. A kapott porszerű anyagot diklór-metánnal mossuk és színtelen porszerű 4-(/4~fluoi— fenil/-szulfinil)-l-{4-f (7-/trifluor-nietil/-4-kinolil)-amino]-benzoil}-piperidont kapunk (13,60 g). O.p.: 215-216,5 °C IR (Nujol): 3320, 1615, 1565, 1040 cm'1. NMR (CDCb-CDaOD, é): 1,5-2,15 (4H, m), 2,65-3,15 (3H, m), 4,15-4,5 (2H, m), 7,1-8,65 (13H, m). 4. példa (1) 13,3 g 4-klór-l-metil-piperidin 60 ml száraz diklór-metánban készült oldatához keverés és jeges hűtés közben 5 perc alatt 17,3 g klór-hangyasav-fenil-észter 40 ml száraz diklór-metánban készült oldatát csepegtetjük. A kapott elegyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten, majd 6 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajos maradékot ledesztilláljuk és 17,0 g fenil-4-klór-l-piperidin-karboxilátot kapunk színtelen olajként. F.p.: 144-148 °C/67 Pa IR (film): 1730 cm'1. NMR (CCU, &): 1,5-2,1 (4H, m), 3,2-4,3 (5H, m), 7,0-7,6 (5H, m). (2) 15,2 g fenil-4-klór-l-piperidin-karboxilát és 6,66 g 4-merkapto-piridin 150 ml száraz N,N-dímetil-formamidban készült oldatához nitrogén atmoszférában, keverés és jeges hűtés közben lassan 2,40 g 60%-os ásványi olajos nátrium-hidrid szuszpenziót adunk, majd 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten, 4,5 óráig pedig 80 °C-on keverjük. A kapott reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük, és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézíum-szulfáton megszáritjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A kristályos maradékot hexán-izopropanol oldószerelegyből átkristályositjuk, és 15,4 g színtelen kristályos fenil-4-(4-piridil-tio)-l-piperidin-karboxilátot kapunk. O.p.: 102-104 °C. IR (Nujol): 1725 cm'1. NMR (CDCb, é): 1,7-2,4 (4H, m), 3,0-3,8 (3H, m), 4,0-4,3 (2H, m), 7,0-8,5 (9H, m). (3) 5,0 g fenil-4-(/4-piridíl/-tio)-l-piperidin-karboxilát és 50 ml koncentrált sósav elegyét 7 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A kristályos maradékot izopropanollal mossuk, majd metanolból átkristályositjuk, és 2,85 g 16 4-(/-4-pirídíl/-tio)-piperidin-dihidrokloridot kapunk. O.p.: 275-282 °C. IR (Nujol): 2850-1800 cnr1. NMR (DzO, é): 1,8-2,7 (4H, m), 3,0-3,8 (4H, m), 4,13 (1H, m), 7,90 (2H, dd, J = 7 Hz), 8,50 (2H, dd, J = 7 Hz). (4) 1,30 g 4-(/4-piridil/-tio)-piperidin--dihidroklorid és 2,92 g trietil-amin 60 ml száraz diklór-metánban készült kevert oldatához szobahőmérsékleten, lassan 1,88 g 4- -[(7-/trifluor-metil/~4-kinolil)-amino]-benzoil-klorid-hidrokloridot adunk, majd a reakcióelegyet 6 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban szárazra pároljuk, és a kapott szilárd maradékot vízzel eldolgozzuk. A csapadékot leszűrjük, és 2,56 g világos sárga kristályt kapunk. A kristályos anyagot (2,0 g) kloroform-etanol elegyben oldjuk, és feleslegben alkalmazott etanolos sósavat adunk az oldathoz. A kapott oldatot vákuumban szárazra pároljuk, és a kristályos maradékot izopropanollal mossuk, majd etanolból átkristályositjuk. 1,26 g halványsárga kristályos 4-(/4-piridil/-tio)-l-[4-(/7-trifluor-meti!/-4-kinolil)-amino]-benzoil-piperidin-dihidrokloridot kapunk. O.p.: 221-225 °C. IR (Nujol): 2560, 1620, 1590 cm'1. NMR (EMSO-de, é): 1,6-2,2 (4H, m), 3,0-4,3 (5H, m), 7,0-9,4 (13H, m). 5. példa (1) 2,0 g 4-(/4-piridil/-tio)-piperidin--dihidroklorid 30 ml ecetsavban készült kevert oldatához szobahőmérsékleten 20 perc alatt L0 ml 30%-os hidrogén-peroxidot csepegtetünk, majd 40 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 8 óráig 70 °C-on keverjük, majd további 10 ml 30%-os hidrogén-peroxidot adunk hozzá. A kapott elegyet 1 óráig 70 °C-on keverjük, jeges hűtés közben feleslegben alkalmazott nátrium-szulfittal reagáltatjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, az oldat pH értékét 5 n kálium-hidi— oxid oldattal lúgos értékre állítjuk be, majd többször kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton megszáritjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A kristályos maradékot izopropanolból átkristályositjuk, és 0,87 g 4-(/4-piridil/~ -szulfonib-piperidint kapunk. O.p.: 38-91 °C. IR (Nujol): 3300, 3200, 1320, 1150 cm'1. NMR (CDCb, 6): 1,5-3,5 (10H, m), 7,8-9,0 (4H, m). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
