195804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 195804 18 (2) 0,50 g 4-(/4-piridil/-szulfonil)-piperidin és 0,7 g trietil-amin 40 ml száraz díklór-metánban készült elegyéhez keverés közben szobahőmérsékleten lassan 0,90 g 4- -[(/7-trifluor-metil/-4-kinolil)-amino]-benzoil-klorid hidrokloridot adunk, majd 3,5 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük, a szűrletet vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kristályos maradékot izopropanollal mossuk. A kristályos anyagot feleslegben alkalmazott etanolos sósavval kezeljük, és dihidrokloridot kapunk. A dihidrokloridot izopropanol-metanol oldószerelegyből étkristályosítjuk, és 0,73 g 4- -(/4-piridil/-szulfonil)-l-[4-(7-/trifluor-metil/-4-kinolil)-amino]-benzoil-piperidin dihidrokloridot kapunk. O.p.: 190-194 °C. IR (Nujol): 1620, 1600, 1325, 1155, 1130 cm'1. NMR (DMSO-ds, 4): 1,4-2,1 (4H, m), 2,6-4,2 (5H, m), 7,0-9,2 (13H, m), 1167 (1H, s). 6. példa (1) Az alábbi vegyületet állítjuk elő a 4. példa (2) lépése szerint: fenil-4-(/2-piridil/-tio)-l-piperidin-karboxilát O.p.: 92-94 °C. IR (Nujol): 1720 cm-1. NMR (DMSO-ds, 4): 1,35-2,6 (4H, m), 3,1-3,85 (3H, m), 3,85-4,5 (2H, m), 7,0-7,85 (8H, m), 8,35-8,65 (1H, m), (2) Az alábbi vegyületet állítjuk elő a 4. példa (3) lépése szerint: 4-(/2-piridil/-tio)-piperidin-dihidroklorid O.p.: 228-235 °C IR (Nujol): 2800-2100 cnr1. NMR (D2O, 4): 1,7-2,7 (4H, m), 3,25-4,5 (5H, m), 7,7-8,85 (4M, m). (3) 1,0 g 4-(/2-piridil/-tio)-piperidin-dihidroklorid 20 ml vízben készült, jéggel hűtött oldatéhoz 0,77 g m-klór-perbenzoesavat adagolunk, majd az elegyet 7,5 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután további 0,07 g m-klór-perbenzoesavat és 5 ml vizet adunk hozzá, majd 1 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Az elegy pH értékét nátrium-hidroxid oldattal lúgos értékre állítjuk be, és többszőr kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton megszérítjuk és vákuumban bepóroljuk. Az olajos maradékot kloroformban oldjuk, és az oldatot etanolos sósavval reagáltatjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot izopropanollal mossuk, és 0,70 g 4-(/2-piridil/-szulfinil)-piperidin-hidrokloridot kapunk. O.p.: 213,5-215 °C. IR (Nujol): 2750-2400, 1040 cm'1. NMR (D2O, 4): 1,35-2,8 (4H, m), 2,8-3,9 (5H, m), 7,55-8,35 (3H, m), 8,65-9,0 (1H, m). (4) 0,50 g 4-(/2-piridil/-szulfinil)-piperidin-hidroldorid és 1,72 ml trietil-amin 22 ml száraz diklór-metánban készült oldatéhoz szobahőmérsékleten, keverés közben, lassan 0,69 g 4-[(7-/trifluor-metil/-4-kinolil)-amino]-- benzoil-klorid hidrokloridot adunk, majd. 1,5 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroform és viz között megosztjuk, a szerves fázist telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszérítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott kristályos maradékot diklór-metén- metanol oldószerelegyból étkristályositjuk, és metanollal, majd diklór-metánnal mossuk. 0,59 g 4-{/2-piridil/-szulfini)-l-{4-[(7-/trifluor-metil/-4-kinolil)-amíno]-benzoil}-piperidint kapunk. O.p.: 214-215,5 °C. IR (Nujol): 3325, 1610, 1565, 1040 cm'1. NMR (CDCI3-CD3OD, 4): 1,0-2,5 (4H, m), 2,5-3,65 (3H, m), 3,85-4,4 (211, m), 7,0-8,8 (13H, m). 7. példa 0,45 g 4-benzil-piperidin és 0,78 g trietil-amin 17 m száraz diklórmetánban készült kevert oldatához szobahőmérsékleten lassan 1,0 g 4-[(7-/trifluor-metil/-4-kinolil)-amino]-benzoilklorid-hidrokloridot adunk, majd az elegyet 2 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, és vizes nétrium-hidrogén-karbonét oldattal hígítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és a diklór-metános réteget vákuumban szárazra pároljuk. A leszűrt csapadékot, és a maradékot egyesítjük és etil-acetátban oldjuk. Az etil-acetátos oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot feleslegben alkalmazott etanolos sósavval reagáltatjuk, és a megfelelő sósavas sót kapjuk, amelyet etil-acetáttal eldolgozunk. A kivált csapadékot leszűrjük és etanolból átkristályositjuk. 0,51 g 4-benzil-l-(4-(/7-trifluor-metil/-4-kinolil)-amino-benzoil]-piperidiri hidrokloridot kapunk. O.p.: 240-242 °C. TR (Nujol): 3200-3020, 2550 (széles), 1635, 1620, 1590 cm-1. NMR (DMSO-de, 4): 0,7-2,0 (5H, m), 2,75-3,2 (2H, m), 3,4-4,35 (4H, m), 6,93 (1H, d, J = 7 Hz), 7,13 (5H, s), 7,48 (4H, s), 8,05 (1H, széles d, J = 9 Hz), 8,63 (1H, széles s), 8,67 (1H, d, J = 7 Hz), 9,15 (1H, széles d, J = 9 Hz), 11,3 (1H, széles). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
