195803. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyettesített fenil-piperazin-származékok és az ezt tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
I '.15803 4 A találmány tárgya eljárás új, helyettesített fenil-piperazin-származék, valamint fiziológiailag elviselhető sói és az e vegyülelet tartalmazó gyógyászai i készítmények előállítására. A találmány szerinti vegyüld állatoknál agressziógátló hatású. A találmány szerinti vcgyületet az (1) képlet jellemzi. A találmány szerinti vogvilletet úgy állítjuk elő, hogy a) egy (II) általános képleté vegvületet - a képletben Hal jelentése halogénatom -a (III) képletű vegyülettel reagáltatjuk, vagy b) a (IV) képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben Hal jelentése a már megadott - reagáltatjuk, vagy c) a (VI) képletű vegyületet egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben Hal jelentése a már megadott - reagáltatjuk, vagy d) egy (VIII) általános képletű vegyületet - a képletben Hal jelentése a már megadott - a (IX) képletű vegyülettel reagáltatjuk, vagy e) a (X) képletű vegyületet egy (XI) általános képletű vegyülettel - a képletben Hal jelentése a mér megadott - reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott terméket fiziológiailag elviselhető sójává alakítjuk. Az a) eljárás szerint a (II) általános képletű 3-halogén-propoxi-vegy ületet, amelyet a (IV) képletű vegyületből 1,3-dihalogén-propánnal állítunk elő, a (III) képletű fenil-piperazinnal előnyösen bázis, így nátrium- vagy kálium-hidroxid, nátrium- vagy kálium-karbonát, nátr ium-hidrid, tercier uniinok, így trietil-amin vagy piridin jelenlétében reagáltatjuk. A képletekben Hal jelentése a már megadott. A reakciót általában 50-200 °C, előnyösen 60-160 "C hőmérsékleten folytatjuk le. ' A vegyületeket alkalmazhatjuk ekvimoláris mennyiségben vagy alkalmazhatjuk a (III) képletű fenilpiperazin-származékot legfeljebb ötszörös moláris feleslegben. A vegyületeket előnyösen ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk. Ha oldószert íb alkalmazunk, akkor ez lehet például éter - így tetrahidrofurán vagy dioxán-, glikol-éter - igy diglim-, keton - így aceton vagy metil-etil-keton-, aromás szénhidrogén - így toluol vagy klór-benzol-, alkohol - így etanol vagy izoamilalkohol-, aprotikus oldószer - így dimetil-formamid vagy dimetil-acetamid - vagy hasonló oldószerek A b) eljárás szerinti reakcióban a (IV) képletű fenolos vegyületet ismert módon reagáltatjuk az (V) általános képletű fenilpiperazin-származókkal előnyösen az előzőekben megadott reakciókörülmények közölt. Előnyösen a (IV) képletű vegyületet először alkálifém-alkoholóttal vagy alkálifóm-hidriddel Is a megfelelő alkálifémsóvá alakítjuk. A képletekben Hal jelentése a már megadott. A <:) eljárás szerint a (VI) képletű monoszubszt iluált piperazinszármazékot, amelyet az a) eljárás szerint a (II) általános képletű vegyületekból piperazinnal állíthatunk elő), a (VII) általános képletű vegyülettel kondenzáljuk. A képletekben Hal jelentése a már megadott. A reakciót előnyösen poláros oldószerben, például alkoholban - így izoamil-alkoholban-, éterben így diglimben - vagy aprotikus oldószerben - igy dimetil-formamidban - folytatjuk le 60-200 °C hőmérsékleten a reakció során keletkező hidrogén-halogenid szempontjából akceptor jellegű vegyület, igy kálium-karbonát jelenlétében. A (VIII) általános képletű vegyületeknek (IX) képletű anilinszármazékokkal a d) eljárás szerint végbemenő kondenzációs reakcióját az előzőekben megadott oldószerekben, 60-160 °C hőmérsékleten, előnyösen hidrogén-halogenid-akceptor - így például kálium-karbonát vagy piridin - jelenlétében folytatjuk le. Az e) eljárás szerint a (X) képletű amiro-propil-vegyületet, amelyet a (II) általános képletű vegyületből alkoholos ammónia-oldattal ismert módon állítunk elő, a (XI) általános képletű N-(bisz/halogén-etil/)-anilinnel kondenzáljuk, előnyösen a c) és d) eljárásnál megadott reakciókörülmények között. A találmány szerinti (1) képletű vegyületet a reakciókörülményektől függően szabad alakban vagy sóikként izoláljuk. A szabad tézist szervetlen vagy szerves savakkal alakíthatjuk a farmakológiailag elfogadható sóikká. Ilyen sav pédéul a sósav, a kénsav, a foszforsav, az alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos karbonsavak vagy szulfonsavak - így az ecetsav, a borkősav, a tejsav, a maleinsav, a fumársav, a citromsav, az oxálsav, a metán-szulfonsav, a hidroxi-etán-szulfonsav vagy a savas csoportokat tartalmazó szintetikus gyanták. Olyan fenil-piperazin-származékok, amelyek a fenil-gyűrű orto-helyzetében helyettesítettek, ismertek (0 005 828. számú európai és 4 234 584. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Ezek a vegyületek neuroleptikus hatásúak. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy ez új (1) képletű fenil-piperazino-(propil-oxi)-kinolinon-származék állatoknál nyugtató, különösen agressziógátló hatáBÚ. : A találmányunk tárgyét képezi az (1) képletű vegyületet vagy sóit tartalmazó, állatoknak, előnyösen sertéseknek a nyugtatására vagy agressziójának gátlására szolgáló ftyógyászati készítmények előállítása. Különböző állatokon végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy az (1) képletű vegyület tompítja az indulatot és a fizikai folyamatok dinamikáját anélkül, hogy egyidejűleg hipnotikus vagy narkotikus hatást fejtene ki. Az u 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
