195799. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-dezmetil-mevalonsav származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyagok előállítására
3 195799 4 A találmány tárgya eljárás 3-demetil-mevalonsav-származékok előállítására. Ezek a vegyületek gyógyászati hatást is mutatnak, így a találmány tárgyát képezik azoknak a gyógyszerkészítményeknek az előállítási eljárása is, amelyek hatóanyagként a találmány szerinti eljárással kapott (I) illetve (la) általános képletű vegyületeket tartalmazzák. A 3-hidroxi-3-metil-glulársav (HMG) és a mevalonsav származékait, mint a koleszterin bioszintézis gátlóit említik a következő irodalmi helyek: (M. T. Boots et al., J. Pharm. Sei. 69, 306 (1980), F. M. Singer et al, Proc. Soc. Exper. Bioi. Med. 102, 270 (1959), H. Feres, Tetrahedron Lett. 24, 3769 (1983)1. A 3- -hidroxi-3-metil-glutár8av patkányoknál és a humán vizsgálatokban jelentős koleszterin-csókkentő hatást mutatott [Z. Bég, Experimentia 23, 380 (1967), ibid 24, 15 (1968), P. J. Lupien et al., Lancet 1978, 1, 283)]. Endo (és munkatársai) [Febs. Letter 72, 323 (1976), J. Bioi. Chem. 253, 1121 (1978)) a „Compactin’* fermentációs termékkel előidézett koleszterin bioszintézis Bebességmeghatározó enzimjének a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A-reduktáz (HMG-CoA-redukláz) gátlásáról tesz említést. Brown és munkatársai (J. Chem. Soc. 1165 (1976)] az „Compactin’’ kémiai szerkezetét és abszolút konfigurációját kémiai, spektroszkópiai és radiokristályos módszer kombinációjával meghatározták, és bebizonyították, hogy a Compactin az a 3-demetil-mevalonsav-lakton származéka. A Compactin-származékokat, amelyek a HMG-CoA-reduktáz aktivitását gátolják, már ismertek [G. E. Stokker és munkatársai, J. Med. Chem. 28, 347-358 (1985)]. Találmányunk tárgya eljárás a (1) általános képletű Compactin szintetikus analógjainak előállítására. A vegyűletet a (I) általános képletű í-lakton formájában, vagy a (la) általános képletű dihidroxisav-származékként állítjuk elő, A képletekben a szubsztituensek jelentése a következő: A-B jelentése -CH = CH- vagy a -CHi-CHi-csoport, Z jelentése -CH2- vagy -CH2-CH2--csoport, Rl jelentése 3-7 szénatomos, adott esetben 1 vagy 2 metilcsoporttal helyettesített cikloalkilcsoporl, fenilcsoport, amely egyszer, kétszer, háromszor a következő atomokkal vagy atomcsoportokkal lehet helyettesítve: halogénatom, trifluor-m'etil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, vagy jelenti a tienilcsoportot, R2, R5 jelentése hidrogénatom, halogénalom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy alkálifém ion. A találmány tárgya eljárás a (I) általános képletű 4R, 6S abszolút konfigurációjú tiszta enanliomerek előállítására, amikoris a nyíltláncú karbonsavak, illetve észterek és sók 3R, 5S abszolút konfigurációjúak. Az R1 szubsztituens jelentések közül az alábbiak előnyösek: ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport vagy fenilcsoport, amely egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan a következő atomokkal vagy csoportokkal lehet helyettesítve: halogénatom, trifluor-metil-csoport, hidroxi-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, jelenti a tienilcsoportol. Az R2, R3 szubsztituens jelentések közül előnyösen a hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy alkoxicsoport. R4 szubsztituensek közül jelentősek: hidrogénatom, metilcsoport, izopropilcsoport, izobutilcsoport, nátriumion, káliumion. Az R1 szubsztituens jelentések közül különösen előnyösek a következő atomok vagy atomcsoportok: ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport vagy helyetlesitetlen fenilcsoport vagy halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy tienilcsoport, különösen előnyösek a következő csoportok: ciklopentil—, ciklohexil-, fenil-, 4-klór-fenil-, 2-klór-fenil-, 3-klór-fenil-, 4-bróm-fenil-, 4-fluor-fenil-, 4-metil-fenil-, 4-fluor-3-metil-fenil-, 3-trifluor-metil-fenil-, trifluor-metil-fenil-, 4- -metoxi-fenil-, 3-meloxi-fenil-, 3-metil-fenil-, 3,4,5-trimetoxi-fenil-, 2-tienil-, 3-tienil-, 3- -etil-fenil-, 3-izopropil-fenil-, 3-izobutil-fenil-, 3-terc-butil-fenil-csoport. R2, R3 szubsztituensek közül a következő atomok illetve csoportok előnyösek: hidrogénatom, 2-metil-, 2-trifluor-metil-, 2,4-dimetil—, 2-metil-4-klór-, 2-klór-4-metil-, 2,4- -bisz-trifluor-metil-, 2-etil-, 2-izopropil-, 2- -izobutil-, 2-klóratom, 2-fluoratom, 2-brómatom, 2,4-diklóratom, 2,4-difluoratom. R4 szubsztituens jelentések közül a következő jelentések előnyösek: hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, nátriumion, káliumion. A találmány tárgya eljárás a (I) és (la) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű foszfónium sót - a képletben R1, R2, R3 és Z jelentése a tárgyi körben megadott és X jelentése klóratom, brómatom, jódatom - egy (III) általános képletű királis aldehiddel - a (III) általános képletben R5 jelentése bázisnak és gyenge savnak ellenálló stabil védőcsoport, így például (a) általános képletű csoport - egy (IV) általános képletű vegyületté alakítjuk - a képletben R1, R2, R3 éa Z jelentése a tárgyi körben megadott és R5 jelentése a (III) általános képletnél felsorolt [és AB jelentése (-CH = CH-)-csoport], majd a (IV) általános képletű vegyületben a me-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 GO G5 3
