195799. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-dezmetil-mevalonsav származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyagok előállítására
D 195799 b toxicsoportot savasan hidrolizáljuk, és egy (V) általános képletű laktolt állítunk elő - a képletben RJ, R3, R3 és Z jelentése a tárgyi körben megadott, Rs jelentése a (III) általános képletnél megadott és A-B jelentése (-CH = CH-)-csoport - a (V) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű laktonná oxidáljuk - a képletben Rl, R3, R3 és Z jelentése a tárgyi körben megadott R5 jelentése a (III) általános képletnél megadott [és A-B jelentése (-CH = CH-)-csoport, majd a . (VI) általános képletű vegyületből az Rs védőcsoportot lehasítjuk és egy (I) általános képletű vegyületet kapunk - a képletben RJ, R3, R3 és Z jelentése a tárgyi körben megadott és A-B jelentése (-CH - CH-)-csoport - ezután kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében A-B jelentése (-CH - CH-) csoport, olyan (I) általános képletű vegyületté hidrogénezzük, amelynek képletében A-B jelentése (-CHj-CHi-) csoport, vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű hidroxi-laktont a megfelelő (la) általános képletű szabad hidroxÍBavvá illetve ennek sójává alakítjuk, vagy kívánt esetben a megfelelő észtert egy (la) általános képletű szabad hidroxisavból illetve egy (I) általános képletű hidroxi-laktonból előállítjuk A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű foszfónium sókat - a képletben Z jelentése CHi-csoport és R1, R3, R3 jelentése az (I) általános képletnél megadott - állítjuk elő, ha például a megfelelően helyettesített (XIII) általános képletű benzil-halogenidet trifenil-foszfinnal acetonitrilben, toluolban vagy egyéb hasonló oldószerben átalakítjuk (lásd az 1, reakcióvázlatot és a 7a-i példákat). A (XIII) általános képletű helyettesített benzil-halogenid előállításakor - ha a R1, RJ és R3 jelentése a (I) általános képletnél megadottak - az L. A. Walter és munkatársai, J. Helerocycl. Chem. 14, 47 (1977) irodalomban megadott módon végezzük (1. reakcióvázlat - A módszer). R1 jelentésétől függően (például 1. táblázat) előnyös, a (XIII) általános képletű vegyületek előállításakor (1. reakcióvázlat) a B módszer szerint dolgozni (lásd 1, 4, 5, 6 példák). A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű foszfóniumsókat - ha a képletben Z jelentése -CH1-CH2 csoport és R1, RJ és R3 jelentése a (I) általános képletnél megadottak - állítjuk elő, hogyha a 2. reakcióvázlat Bzerint dolgozunk (lásd a 8-11. példákat). A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletű királis aldehideket irodalomból ismert módszerrel megfelelő alkoholból oxidációval, így például Cr03-mal állítjuk elő [Yuh Lin, J. R. Palck, Tetrahedron Letters 23, 4305-4308 (1982)]. A (III) általános képletű királis aldehidnek Witting módszer szerint [például Wittig, Haag, Chem. Bér. 88, 1654 (1955)] a (II) általános képletű foszfóniumBÓval történő átalakításakor a (IV) általános képletű vegyületet állítjuk elő, amikoris előnyös kivitelezési forma, ha a (II) általános képletű foszfóniumsót oldószerben, így például tetrahidrofuránban, dimetil-szulfoxidban, DME-ben feloldjuk, illetve szuszpendáljuk és egy megfejelő erős bázissal, igy például nátrium-hidroxiddal, kálium—tere— bu tilá tlal, litium-etiláttal vagy butil-lítiummal a megfelelő foszfonátot felszabadítjuk, és ezután a (III) általános képletű aldehidet az elegyhez adjuk, és az elegye! -10 - +50 °C hőmérsékleten 1-6 órán keresztül reagáltatjuk. A reakcióban főleg a (IV) általános képletű vegyületet E/Z-olefin elegyként állítjuk elő. A E/Z-olefin elegyeket adott esetben kromatográfiás úton szétválaszthatjuk. A G. Drefahl Chem. Bér. 94, 907 (1961) irodalmi helyen leírt módon a tiszta Z-olefineket megkaphatjuk, ha az E/Z-elegyet oldatban, így például toluolban, nitro-benzolban megvilágítjuk. A megfelelő tiszta E-olefineket előállíthatjuk, ha a De Tar és munkatársai [J. Amer. Chem. Soc. 78, 474 (1955)] irodalmi helyen leirt módon az E/Z elegy oldatát jód jelenlétében melegítjük. A (IV) általános képletű vegyületekról a metoxi védőcsoportot általánosan ismert módon savas hidrolízissel szelektíven lehasithatjuk, előnyösen jégecet, tetrahidrofurán, viz 3:2:2 arányú elegyével, miközben a hőmérséklet 20-90 6C és a hasítást 6-24 óra alatt végezzük. A (V) általános képletű vegyületeket (VI) általános képletű laktonná oxidálhatjuk oxidálószer, igy például CrOjx2Pir, piridium-kloro-kromót jelenlétében, közömbös oldószerben, így például metilén-kloridban vagy kloroformban. Az oxidálásra egy másik megoldás a szén-tetrakloridban tio-anizoHChJNEta-mal végzett reakció vagy DMSO(oxalil-klorid)-NEtj-mal végzett -20 °C hőmérsékletű átalakítás. A (I) általános képletű vegyület előállításához a (VI) általános képletű vegyületról lehasitjuk az R5 védőcsoportot. Ezt erős savban, igy például 5 N 6Ósav oldatban vagy kénsav oldatban -10 °C - 30 °C hőmérsékleten végezzük, vagy elvégezhetjük a reakciót fluorid-ionnal, előnyösen (VI) általános képletű vegyületnek tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben történő feloldásával, majd tetrabutil-ammónium-fluoridnak és jégecetnek az adagolásával, ezt követően 0-40 °C hőmérsékleten 1-12 óráig végzett keveréssel. Azokat a (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A-B jelentése (CH = CH)-csoport, általánosan ismert módon, célszerűen 20-40 °C hőmérsékleten hidrogénatommal, fémkatalizátor, előnyösen palládium, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
