195795. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diltiazem-hidroklorid előállítására
3 195795 4 A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű diltiazem (kémiai nevén: (2S,3S)-3- -acetoxi-5-[2(N,N-dimetil-amino)-etil]-2-(4- -metoxi-fenil)-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on) hidrokloridjának előállítására. Az (I) képletű vegyület diltiazem néven ismert, kalcium-antagonista hatású szívgyógyszer. A diltiazem előállítására az irodalomból ismert eljárások egy részének közös vonása, hogy a 2-amino-tiofenol és a transz-3-(4-metoxi-fenil)-oxirón-2-karbonsav-metilészter reakciójából több lépésben előállított (II) képletű (2S,3S)-3-(2-amino-fenil-tio)-2-hidroxi-3- -(4-metoxi-fenil)-propionsavat illetve a belőle készült (III) képletű (2S,3S)-3-hidroxi-2-(4- -metoxi-fenil)-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-t alkalmazzák kiindulási anyagként. Az (I) képletű vegyület előállítására szolgáló eljárások egy része, így a 159.671 számú magyar szabadalmi leírásban és a Yakugaku Zasshi, 93, 729 (1973) valamint a Hel. Chim. Acta 67, 916 (1984) közleményekben ismertetett eljárások szerint a (III) képletű vegyület cisz, illetve treo racemátját illetve 2S,3S antipódját először alkálifém-hidriddel, előnyösen nátrium-hidriddel a megfelelő sóvá alakították, majd a kapott sót 2-(dimetil-amino)-etil-halogeniddel, előnyösen -kloriddal alkilezték, és a kapott (IV) képletű 5-[2-(dimetil-amino)-etil]-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-t - mely ebben az esetben szintén cisz, illetve treo racemét, illetve 2S,3S antipód - ecetsav-anhidriddel acetilezték. A példák szerint az alkilezési lépés kitermelése tág határok között (12,4-84%) változott, végrehajtása pedig több szempontból is komplikált volt. A (III) képletű vegyület anionjának kifejlesztéséhez illetve a klorid-ion megkötéséhez a nátrium-hidridből ekvimoláris mennyiség szükséges. A nátrium-hidridet - tűzveszélyessége miatt - ásványolaj (40-50%) alatt tárolják, amely a i reagensek összemérésekor vele együtt bekerül a reakcióelegybe. Az olajnyomoktól cBak úgy lehet megszabadulni, hogy a feldolgozás során a kapott 2S,3S-5-[2-(dimetil-amino)etil]-3-hidroxi-2(4-metoxi-fenil)-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-t illetve racemátját sóképzéssel vizeB fázisba viszik. A reakció további hátránya, hogy az alkilezési lépésben 2-(dimetil-amino)-etil-kloridot igényel, melyet a nátriumhidrid miatt vízmentes szerves oldószeres oldatban kell adagolni. E reagensről közismert, hogy fej-farok-reakció során önkvaternerezést szenved, ami nagyobb mennyiségek esetén problémát jelent, mert az óteres vagy más inert oldószerrel készült oldatból a kvaternerezési reakció terméke kiválik, és ez elvonja a reagenst a reakcióból (a melléktermék keletkezése irányába tolja el a reakciót). A (IV) képletű vegyület átalakítása a kívánt (I) képletű termékké - mint már említettük - mindhárom idézett irodalmi hely szerint ecetsav-anhidriddel, 90-100 °C-on történik. Bár ez a lépés problémamentesnek tűnik, az elért, csupán 80-84%-os termelés, valamint a fölöslegben oldószerként is alkalmazott reagens regenerálásával kapcsolatos problémák, melyek megoldását a reagens ecetsav-tartalma is nehezíti, azt mutatják, hogy ez a lépés sem elégíti ki teljesen a fejlett ipari eljárással szemben támasztott igényeket. Szintén a (III) képletű vegyületet alkalmazták kiindulási anyagként a 81.234 számon közrebocsátott európai szabadalmi bejelentés szerzői. Első lépésben a (III) képletű vegyületet piridinben acetil-kloriddal reagáltatták. A reakcióidő hoBszú volt (egy éjszaka), és az (V) képletű 3-acetoxi-2-(4-metoxi-fenil)-2,3- -dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on 71%-os hozammal keletkezett. A kívánt végtermékhez az utóbbi vegyület 2-(dimetil-amino)-etil-klorid-hidrokloriddal kálium-karbonát jelenlétében, acetonban végrehajtott alkilezésével jutottak. Az eljárás hátránya, hogy az acilezésnél mérgező, kellemetlen tulajdonságú és drága piridint alkalmazza oldószerként, és hosszú a reakcióidő. . További hátrány a rendkívül higroszkópos 2-(dimetil-amino)-etil-klorid-hidroklorid használata, amely bemérési pontatlanság forrása lehet. A (II) képletű propionsav-származékot, illetve piridinnel, tercier aminokkal, alkálifémekkel vagy alkáli-földfémekkel képzett sóit használták kiindulási anyagként a 185.725 számú magyar szabadalmi leírás szerzői. Közelebbről, a fentemlitett sók valamelyikét dimetil-formamidban ecetsav-anhidriddel acetilezve az (V) képletű acetil-származékká alakították, melyet kromatográfis úton tisztítottak. Az (V) képletű intermedierből a végterméket a már alapjaiban ismert, dimetil-szulfoxidban, nátrium-hidrid és szilikagél jelenlétében 2-(dimetil-amino)-etil-klorid éteres oldatéval végzett reakcióval állították elő, 77%-os kitermeléssel. Az eljárás alapvető hátránya, a kromatográfiás tisztítási módon kívül, a veszélyes anyagok (piridin, dimetil-szulfoxid, nátrium-hidrid) és keverékoldószerek alkalmazása. Találmányunk célkitűzése olyan új eljárás kidolgozása, mellyel az (I) képletű (2S,3S)-3-acetoxi-5-(N,N-dimetil-amino-etil)-2-- (4-metoxi-fenil)-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on sósavaB sója az idézett, irodalomból ismert eljárások hátrányaitól mentesen, egyszerűen előállítható anyagok felhasználósával, veszélytelenebb reagensek alkalmazásával jó hozammal állítható elő. Kísérleteink során azt találtuk, hogy a (III) képletű vegyület alkilezése egyszerűen, a korábban ismert alkilezési lépések hátrányaitól mentesen, jó hozammal végrehajtható, ha 2-(dimetil-amino)-etanol-mezilát-hidro-kloridot használunk alkilezőszerként. A vegyület a könnyen hozzáférhető 2-(dimetil-amino)- etanolból metán-szulfonsav-kloriddal egyszerűbben és biztonságosabban előállítható, mint a 2-(dimetil-amino)-etil-klorid-hidroklo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 G0 65 3
