195795. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diltiazem-hidroklorid előállítására
5 195795 6 rid az irodalomból ismert úton, tionil-kloriddal [lásd. Org. Synt. 31, 37 (151)]. A dimetil-amino-etanol-mezilát-hidrokloridot az irodalomban leírt [J. Med. Chem. 9, 344 (1966)] módon, de éter-jellegű oldószerben (például dietil-éterben, diizopropil-éterben vagy tetrahidrofuránban) készítjük, mert így nagyobb tisztaságban jutunk hozzá. Előnye, hogy nem hígrOBzkópos, így tárolása és bemérése előnyösebb, mint a korábbi irodalmak szerint alkalmazott alkilezÓBzeré. Megjegyezzük, hogy a 2-(dimetil-aroino)-etanol-mezilátot már korábban is használták N-alkilezésre (lásd például C. A. 86, 43570 irodalmi helyet), azonban gyakran N-kvaternerezéssel ónium-vegyületek keletkeztek. Esetünkben viszont kvaterner bázis biztosan nem szabadul fel. Azt találtuk továbbá, hogy az eddig ismert acetilezési reakciók hátrányai is kiküszöbölhetők, ha acetilezőszerként izopropenil-acetátot alkalmazunk, savas katalizátor jelenlétében. E reagens alkalmazáséval igen rövid idő alatt, gyakorlatilag kvantitativen előállítható mind a (III) képletü, mind a (IV) képletű vegyületból a megfelelő acetil-származék. A reakcióban az izopropenil-acetát ilyen eredményes használata egyáltalán nem volt előre várható! Ismert ugyanis, hogy az adott szintézisben a korábbi irodalmak a moláris mennyiséget sokszorosan meghaladó ecetsavanhidridet használtak. Ekkor pedig a szekunder alkoholos hidroxil a vízelvonó-hatású anhidrid vagy savklorid hatására vizet veszíthet, így -C=C-kötés alakulhat ki (bizonyíthatóan ez játszódik le például a (III) képletű vegyület borostyánkősavanhidriddel való reakciójakor!). A fentiek alapján a találmány tárgya új eljárás az (1) képletű (2S,3S)-3-acetoxí-5-[2- -(N,N-dimetil-amino-etil]-2-(metoxi-fenil)-2,3- -dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on hidrokloridjának előállítására a (III) képletű (2S,3S)-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-2,3-dihidro-l,5- -benzotiazepin-4(5H)-on alkilezése és acetilezóse útján, olymódon, hogy az alkilezést 2- -(dime tíl-amino)-etanol-mezilát-hidroklorid dal végezzük és az acetilezést izopropenil-acetáttal hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárás előnyös változata az az eset, amikor úgy állítjuk elő az (I) képletű vegyület sósavas sóját a (III) képletű vegyületból kiindulva, hogy az alkilezési lépésben 2-(dimetil-amino)-etanol-mezilát-hidrokloridot használunk alkilezőszerként és az acetilezést savas katalizátor jelenlétében, izopropenil-acetáttal hajtjuk végre. Ezen belül, eljárhatunk úgy, hogy előbb végezzük az alkilezést az említett reagenssel, majd az így kapott vegyületet acetilezzük izopropenil-acetáttal. Savas katalizátorként például szulfonBavakat, előnyösen metán-szulfonBavat vagy p-toluol-szulfonsavat használunk. A találmány alapja az a felismerés, hogy az O-acetilezés izopropenil-acetáttal - ami az acélon enol-acetátja - gyorsan, jó termeléssel és egyszerű reakciókörülmények között végrehajtható, anélkül, hogy a reakcióban keletkezeti acetont a reakció sorén fokozatosan eltávolitanánk. A találmányt eredményező másik felismerés pedig az, hogy a 2-(N,N-dimelil-amino)-elil-c8oport a könnyen előállítható, és kellemetlen tulajdonságoktól mentes 2-(dimetil-amino)-etanol-mezilát-hidrokloriddal egyszerűen és jó hozammal kialakítható. A találmány szerinti eljárás egy különösen előnyös megvalósítási módja szerint 1 mól (III) képletü vegyületet 1,2-2 mól 2-(dime til-amino)-etanol-mezilát-hidroklorid dal alkilezünk, acetonban, visszafolyatás mellett, kálium-karbonát jelenlétében, majd a szervetlen anyagokat és az acetont eltávolitva, a kapott (IV) képletü vegyületet sósavas sója formájában klórozott szénhidrogén-oldatban, előnyösen diklór-etános oldatban acetilezzük, 2-3,2 mól izopropenil-acetáttal, meténszulfonsav vagy p-toluol-szulfonsav jelenlétében, előnyösen az utóbbi vegyületet mól-ekvivalenBnyi mennyiségben használva. A terméket sósavas só formájában izoláljuk. A találmány szerinti eljárás legfontosabb előnyei a következők:-nem igényel különleges berendezéseket, -egyszerű módszerrel és reagensek alkalmazásával jó hozammal tiszta anyaghoz jutunk, -az eljárás során nem alkalmazunk veszélyes, kellemetlen tulajdonságú oldószereket, illetve reagenseket. A találmány szerinti eljárási a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra kívánnánk korlátozni. 1. példa A. ) 4,5 g (0,015 mól) (2S,3S)-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-2,3-dihidro~l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-t feloldunk 80 cm3 acetonban és hozzáadunk 4,58 g (0,0225 mól) 2-{dimetil- amino)-etanol-mezilát-hidrokloridot, valamint 6,25 g (0,045 mól) kálium-karbonátot. A szuBzpenziót 12 órán át forraljuk keverés közben, majd lehűlés után a szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk és feloldjuk 25 cm3 kloroformban, majd számitott mennyiségű sósavas etil-alkohollal savanyítjuk. Bepárlás után a maradékot 20 cm3 i-propanolból kristályosítjuk. A (2S,3S)-5-[2- -(dimetil-amino)-etil]-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4 (5 H) — -on-hidroklorid kristályokat kiszűrjük, szárítjuk. Termelés: 5,25 g (85,68%) Op.: 225- -227 °C [cc]ezo = +176,5° (c=0,7; kloroform) B. ) 4,08 g (0,01 mól) (2S,3S)-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-3-hidroxi-2-(4-meloxi-fenil)-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
