195793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2-benzizotiazol-3-il-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 195793 12 mérsékleten folytatjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, 6b a szilárd elegyet 2-propanonnal dörzsöljük cl. A kapott terméket leszűrjük és niegszárítjuk, így 24 rész (100%) 7-(2- -bróm-etil)-3,4-dihidro-8-metil-2H,6II-pirimido(2,l-b][l,3]liazin-6-on-monohidrobromidot kapunk, op.: 215 ®C (8. intermedier). A fenti eljárást követve a megfelelő kiindulási anyagok ekvivalens mennyiségét alkalmazva 6-(2-bróm-olil)-2,3-dihidro-7-raetil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on-monohidrokloridot is előállítunk; op.: 237,2 ®C (9. intermedier). B) A végtermékek előállítása 5. példa 5,3 rész 3-(2-klór-elil)-6,7,8,9-tetrahidro-2-raetil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on monohidroklorid, 4,4 rész 6-fluor-3-(4-piperidinil)-l,2-benzizoxazol, 8 rész nátrium-karbonát, 0,1 rész kálium-jodid és 90 rész N,N-dimetil-formamid elegyét egy éjszakán keresztül 85 - 90 ®C-on keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyet vízbe öntjük. A terméket leszűrjük, és N,N-dimetil-formamid és 2-propanol elegyéből kristályosítjuk. A terméket leszűrjük és megszáritjuk, így 3,8 rész (46%) 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-l-piperidinil]etil]-G,7,8,9-letrahidro-2-metil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-ont kapunk; po.: 170,0 ®C (1. vegyület). A fenti eljárást követve a megfelelő kiindulási anyagok ekvivalens mennyiségeit alkalmazva a következő vegyületeket állítjuk elő: 6-]2-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-l-piperidinil]-etil]-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on; op.: 165,1 ®C (2. vegyület); 3-[2-[4-(l,2-benzizoxazol-3-il)-l-piperidinil]-etil]-2-metil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on; op.: 177,9 ®C (3. vegyület); 3-[[2-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxnzol-3-il)-l-piperidinil]-etil]-2,7-dimetil-411-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on; op.: 186,9 ®C (4. vegyület); 3-[2-]4-{l,2-benzizoxazol-3-il)-l-piperidinil]-etil]-6,7,8,9-letrahidro-2-metil-4H-pirido[l,2- -a]pirimidin-4-on; op.: 183,1 ®C (5. vegyület); 3-[2-[4-(l,2-bcnzizotiazol-3-il)-l-pipcridinil]—etil]—2,4—(ltI,3H)-kinazolin-dion-monohidroklorid; op.: > 300 °C (bomlik) (6. vegyület)) 3-[2-[4-(l,2-berizizoliazol-3-il)-l-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-4-on/ op.: 145,7 ®C (7. vegyület); 3-[2-[4-(G-hidroxi-l ,2-benzizoxazol-3-il)-l-piperidinil]-etiI-6,7,8,9-tetrahidro-2-nietil-4H-pirido[ 1,2-a)pirimidin-4-on; op.: 213,1 ®C (8. vegyület); Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületeket is: 3-[2-[4-(5-meloxi-l,2-benzizoxazol-3-il)-l-piperidinil]-etil-2-metil-4H-pirido[ 1,2-a]pirimi- din-4-on (9. vegyület); 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-l-piperidinil]-etil]-2-metil-4H-pirido[ l,2-a]pirimidin-4-on (10. vegyület). 6. példa 3,3 rész 3-(2-klór-etil)-2-metil-4H-piridoll,2-a]pirimidin-4-on, 3,3 rész B-fluor-3- -(4-piperidinil)-l,2-benzizoxazol, 8 rész nátrium-karbonát, 1 rész kálium-jodid és 120 rész 4-metil-2-pentanon elegyét keverjük és reflux-feltét alatt forraljuk 3 órán keresztül. A reakcióelegyet lehűtjük, vizet adunk hozzá, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, eluenskénl triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az eluenst lepároljuk. A maradékot 4-metil-2-pentanolból kristályosítjuk. így 1,2 rész (19%) 3—[ 2—[ 4-(6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-il)-l-pipcridinil]-eti]]-2-metil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-ont kapunk; op.: 170,4 ®C (11. vegyület). 7. példa 6,75 rész 3-(2-klór-etil)-2,4-(lH,3H)-kinazolin-dion, 6,6 rész 6-fluor-3-(4-piperidinil)-l,2-benzizoxazol, 10 rész nátrium-hidrogén-karbonát, 0,1 rész kálium-jodid és 90 rész N,N-dimetil-formamid elegyét egy éjszakán keresztül keverjük 100-110 ®C hőmérsékleten. Lehűtés után a reakcióelegyet vízbe öntjük. Keverés után a terméket leszűrjük, és N,N-dimetil-formamidból kristályosítjuk. így 4,8 rész (39%) 3-[2-[4-(6-fluor-l,2- -benzizoxazol-3-il)-l-piperidinil]-etil]-2,4- -(lH,3H)-kinazolin-diont kapunk; op.: 253,4 °C (12. vegyület). 8. példa 7,4 rész 6-(2-bróm-etil)-3,7-dimetil-5H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-on-monohidrobromid, 4,4 rész 6-fluor-3-(4-piperidinil)-l,2- -benzizoxazol, 10 rész nátrium-karbonát éB 90 rész N,N-dimetil-formamid elegyét egy éjszakán keresztül 80-85 ®C-on keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyet vízbe öntjük. A terméket leszűrjük, és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen triklór-metán és metanol 95:5 térfogalarányú elegyét alkalmazva eluensként. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az eluensl bepároljuk. 2-propanolt adunk a maradékhoz. A termékei leszűrjük és megszárítjuk, így 5,3 rész (62%) 6- -[2[4-(G-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-l-piperi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
