195792. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolok és izoxazolok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 19579: 18 órán át keverjük, majd lassan 2 g (9,4 millimól) 2-(4-klór-fenil)-4-(klór-metil)-oxazol és 4 ml vízmentes dimetil-formamid oldatához adjuk 0 “C-on argon-atmoszférában. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd 2 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. Az oldószer nagy részét vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 100 ml dietil-éter és 100 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 100 ml vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. A szerves oldatot szűrjük és bepároljuk. A nyers szilárd maradékot (2,7 g) 100 ml etanolban oldjuk és 0,4 g (10 millimól) nótrium-hidroxid 5 ml víz képezett oldatét adjuk hozzá. Az oldatot egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és az oldószer nagy részét vákuumban eltávolítjuk. A szilárd maradékot 400 ml vízben oldjuk és 2x100 ml dietil-éterrel extrahéljuk. A vizes fázist tömény sósavval pH 2 értékre savanyítjuk és 3x100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-meténos extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyers szilárd maradékot (2,7 g) 100 ml etanolban oldjuk és 0,4 g (10 millimól) nátrium-hidroxid 5 ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá. Az oldatot egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és az oldószer nagy részét vákuumban eltávolitjuk. A szilárd maradékot 400 ml vízben oldjuk és 2x100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist tömény sósavval pH 2 értékre savanyítjuk és 3x100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat magnézium-szulfát felett száritjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyers szilárd maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. 1,6 g 2—{[2—(4— -klór-fenil)-4-oxazolil]-metoxi}-2-metil-propionsavat kapunk, kitermelés 57%, op.: 144,5- -145 °C. A kiindulási anyagként felhasznált 2-(4- -klór-fenil)-4-(klór-metil)-oxazolt az 1 139 940 sz. nagybritanniai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állítjuk elő. 11. példa 3,57 g (37 millimól) trietil-amin és 30 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát 10 perc alatt keverés és hűtés közben 10 °C-on 6,33 g (33,3 millimól) 4-klór-benzol-N-hidroxi-karboximidoil-klorid 60 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett oldatához adjuk. A reakcióelegyet egy órán át 20 °C-on állni hagyjuk, majd a keletkező 4-klór-benzonitril-oxid-oldatot vízbe öntjük és leszűrjük. A nedves szilárd anyagot 150 ml dietil-éterben oldjuk és 10-10 g molekulaszitával (3Ä) kétszer szárítjuk. Az éteres oldatot szűrjük és 5 °C-on 6,56 g (36,6 millimól) 2-propiniloxi-2- -metil-propionsav-metil-észter 25 ml dietil-élerrel képezett oldatát adjuk hozzá. Az étert 24 óra múlva eltávolítjuk, a terméket 220 g szilikagélen végzett oszlopkromatografálással és előbb 4:1, majd 2:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen, nagynyomású folyadékkromatografálás szerint 99%-os tisztaságú olaj alakjában 4,67 g 2-{[3-(4~klór-fenil)-5-izoxazolil]-metoxi)-2-metil-propionsav-metil-észtert kapunk. A kiindulási anyagként felhasznált 2- -propiniloxi-2-metil-propionsav-metil-észtert a következőképpen állítjuk elő: 55 g (0,47 mól) 2-hidroxi-2-metil-propionsav-metil-észter és 400 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát keverés közben 45 perc alatt 14 g (0,47 mól) 80%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzió 200 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett szuszpenziójához csepegtetjük. Az elegyet 3 órán át 20 °C-on tartjuk, majd 62,5 g (0,42 mól) propargil-bromid 80%-os toluolos oldatát és 200 ml dimetil-formamidot adunk hozzá félóra alatt, miközben a hőmérsékletet hűtéssel 25 °0 alatt tartjuk. A reakcióelegyet 17 órán át 20 °C-on keverjük, majd jégre öntjük és loluollal extraháljuk. A toluolos fázist óvatosan bepároljuk és a maradékot 80 °C-on/15 Hgmm alatt bepároljuk. 26,8 g 2-propiniloxi-2-metil-propionsav-melil-észtert kapunk, kitermelés 41%. 12. példa 1,3 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot 0,31 g (1,0 millimól) 2-{[3-{4-klór-fenil)-5-izoxazolil]-metoxi)-2-metil-propionsav-metil-észter és 10 ml metanol oldatához adunk. A reakcióelegyet 64 órán át 20 °C-on keverjük, majd a metanolt eltávolítjuk és a termé,ket 2 n sósavval végzett megsavanyítással és dietil-éteres extrakcióval izoláljuk. Toluol és hexán elegyéből végzett kristályosítás után 0,17 g 2-([3-(4-klór-fenil)-5-izoxazolil]-metoxi}-2-metil-propionsavat kapunk, kitermelés 58%, op.: 130-134 °C. 13. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban porított nátrium-hidroxid helyett porított kálium-hidroxidot alkalmazunk. 5 g (24 millimól) 5-(4- -klór-fenil)-3~izoxazol-metanolból kiindulva 1,06 g 2-[[5-(4-klór-fenil)-3-izoxazolil]-metoxi]-2-mctil-propionsaval kapunk, kitermelés 15%, op.: 115-118 °C. A kiindulási anyagként felhasznált 5— (1 — -klór-fenil)-3-izoxazol-nietar.olt a következőképpen állítjuk elő: a) 5-(4 -klór-fenil)-3-izoxazol-ka rbonsav-etil-észtcrt (op.: 121-126 0C) liaraldi P. G. általános izoxazol-szinLézise [J. Hot. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
