195792. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolok és izoxazolok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
19 195792 20 Chem. 19, 557 (1982)1 szerint állítunk elő. b) 4,75 g (19 millimól) fenti észtert nitrogén-atmoszférában 30 ml dietilélerben oldunk és 1,05 g (48 millimól) lilium-bór-hidrid 5 ml dietil-éterrel képezett szuszpenzióját csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 20 “C-on 15 percen át keverjük, majd fokozatosan felforraljuk és 3,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, dielil-éterrcl extraháljuk, az extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradék toluolos átkristályosités után 2,8 g 5-(4-klór-fenil)-3- -izoxazol-metanolt kapunk, kitermelés 71%, op.: 93-95 “C. 14. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban nátrium-hidroxid helyett porított kálium-hidroxidot alkalmazunk. 5 g (22,4 millimól) 3-(4-klór-fenil)-5-izoxazolil-etanolból kiindulva 0,9 g 2- -{2-[3-(4-klór-fenil)-5-izoxazolil]-etoxi)-2-metil-propionsavat kapunk, kitermelés 13%, op.: 98-100 °C (etil-acetát és hexán clegyéböl történő átkristályosítás után). A kiindulási anyagként felhasznált 3-(4- -klór-fenil)-5-izoxazolil-2-etanoll a kővetkezőképpen állítjuk elő: 5,05 g (5 millimól) trietil-amin és 20 ml vízmentes dietil-éter oldatát -10 “C-on 3,86 g (5,5 millimól) 3-butin-l-ol és 9,50 g (5 millimól) 4-klór-benzol-N-hidroxi-karboximidoil-klorid 200 ml vízmentes dietil-étőrrel képezett oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 3 óra elteltével szűrjük, és szürletet bepnroljuk és a maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályositjuk. 6,15 g 3-{4- -klór-fenil)-5-izoxazolil-etanolt kapunk, kitermelés 55%, op.: 65,5-67,5 °C (etil-acetátos kristályositás után). 15. példa 2,02 g (0,02 millimól) trietil-amin és 20 ml dietil-éter szuszpenzióját 15 perc alatt - - 10 “C-on 4,49 g (0,02 mól) 3,4-diklór-ben-zol-N-hidroxi-karboximidoil-klorid 90 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatához adjuk. A reakcióelegyet fél órán át. -5 "C és - 10 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd 4,004 g (0,022mól) 2-propiniloxi-2-metil-propionsav-metil-észtert adunk hozzá. A reakcióelegyet 48 órán át -5 “C-on állni hagyjuk, majd szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot 150 g szilikagélen kromategrafáljuk és 4:1 arányú hexán/etil-acctál elegygyel eluáljuk. 6 g tiszta 2-([3-(3,4-diklór-fenil)-5-Í7.oxazolil]-metoxi}-2-metil-propionsav-metil-észtert kapunk, kitermelés 87%. Olajos térnék. Mikroanalizis: C15H15CI12NO4 képletre számított: C% = 52,34; H% = 1,39; N% = 4,07; talált: C% = 52,57; il% = 4,38; N% = 4,15. 16. példa A 12. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,88 g (5 millimól) 2— {f3-(3,4— -diklór-fenil)-5-izoxazolil]-metoxi)-2-metil-propionsav-metil-észterből kiindulva, majd a nyerstermék etil-acetátos átkristályositása után 1,11 g 2-{[3-(3,4-diklór-fenil)-5-izoxazolil]-metoxi}-2-metil-propionsavat állítunk elő, kitermelés 69%, op.: 129-131 °C. 17. példa Az. 1. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban nátrium-hidroxid helyett porított kálium-hidroxidoi alkalmazunk. 5 g (22,4 millimól) ír-metil-3-(4- -klór-fenil)-5-izoxazolil-metanolból kiindulva a nyerstermék otil-acetát/hexán elegyből történő átkristályositása után 0,7 g 2-(l(RS)-[3- -(4-klór-fenil)-5-izoxazolil]-etoxi)-2-metil-prepionsavat állítunk elő, kitermelés 10%, op.: 141-143 “0. A fenti (RS)-savat a következőképpen rezolváljuk: 6,18 g (200 millimól) (RS)-savat és 3,32 g (200 millimól) (+)-efedrint 20 ml izopropanolhól átkristályosítunk. A kristályokat izopropanolból hatszor átkristályosítva tiszta (-)-sav-cfedrin-sól kapunk. Ezt a sót 2 n sósav és dietil-éter között, megosztjuk. Az éteres extraktumol nátrium-szulfát felelt szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Etil-acetát és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után (—) — 2— {1—T 3— (4-klór-fenil)-5-izoxazolill-etoxi)-2-metil-propionsavat kapunk, op.: 121-125 °C; be]569 = -96,1° (c = 1%, etanol). A fenti eljárással analóg módon járunk el azonban (+j-efedrin helyett (-)-efedrinl alkalmazunk. A kapott ( + )—2—{1 — 1.3— (4—klór —féri il) - 5-izoxnzolin-ctoxi)-2-melil-propionsav 120-124 °C-on olvad; [tílsea = +94,7° (c = 1%, etanol). A kiindulási anyagként fehasznált cf-melil-3-(4 -klór-fenil)-5-izoxazolil-me tariol l következőképpnn állítjuk elő: A 14. példa 2. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon járunk cl, kiindulási anyagként 1,93 g (27 millimól) 3-butin-2-olt alkalmazunk. Metilciklohexanonos álhristályosítás után 3,82 g cc-met.il-3-(4-klór-fenil)-5- -izoxnzolil-motanoll kapunk, kitermelés 68%, op.: 63-65 “C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
