195788. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-/hidroxi-sztiril/-5H-2,3-benzodiazepinek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 195788 6 vizsgálati rendszer jóságának ellenőrzésére szolgált, másfelől a vizsgált vegyületek hatáserősségánel megállapításához szolgáltatott referenciát. A vizsgált vegyületcket az izoproterenolra vonatkoztatott relatív hatás- 5 erősségük szerint oly módon jellemeztük, hogy a tosztanyagok 5 mg/kg i.v. dózisai által kiváltott százalékos kontrakciós erő fokozó hatás és az ugyanazon állatokon mért 0. 2 pg/kg i.v, izoproterenol által kiváltott százalékos kontrakcióé erő fokozó hatás hányadosát képeztük. Az így kapott hányadosokkal jól tudtuk jellemezni a vegyületek pozitív inotróp hatását, mivel az állatok egyéni érzékenységét ki tudtuk küszöbölni az értékelésből. A vizsgálatok eredményét az 1. táblázat tartalmazza. 1. Táblázat Vegyület Példaszám Dózis i.v. mg/kg Izoproterenolrn vonatkoztatott relatív hatásérósség Hatásidőtar tam (perc-1) HR (perc) Pa (Hgmm) 1. 5 2.04 50 +40-35 2. 5 1.56 14 +35-33 4. 5 0.25 2 +5 +23 6. 5 1.14 8 +55-26.6 7. 5 4.00 80 +70-50 Amrinon 5 1.50 >60 +40-28.3 Izoproterenol 0.2 Mg/kg 1 4.76 +44.5-33.05 HR: szívfrekvencia változás Pa: szisztémás artériás nyomás változás A találmány szerinti eljárással előálított 30 vegyületek pozitív inotróp hatása a 4. példa szarinti vegyület kivételével meghaladja az izoproterenol hatását. Leghatékonyabbnak az 1. és 7. példa szerinti vegyületek bizonyultak, melyek a biokémiai vizsgálatok szerint 35 foszfor-diészleráz gátlásuk révén fejtik ki pozitív inotróp hatásukat. A találmány szerinti vegyületek azonosítására az elemanalízis mellett IR-, 41-NMR- és tömogspektroszkópiás vizsgálatokat . is alkalmaztunk. Megállapítottuk, hogy az olefin-rész protonjai kizárólag vagy nagyrészt tranBzállésúak. A találmány szerinti eljárást - az oltalmi kör korlátozása nélkül - az alábbi példákon szemléltetjük: 1. példa l-(4-hidroxi-szteril)-4~metil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin 4,50 g (10,6 mmól) l-(4-hidroxi-eztiril)-3-metil-6,7-dimetoxi-2-benzopirilium-perklordt <op.: 298-300 "C b.) 90 ml 99,5%-os etanolos szuszpenziójához 1,6 ml (31,8 mmól) 100%-os hidrazinhidrátot adunk Ó6 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük az oldatot. Vákuumbepárlás után a maradékot ICO ml vízben felszuszpendáljuk, szűrjük, 3 x 5 ml vízzel mossuk, majd a nyersterméket 250 ml vízben forrón szuBzpendáljuk, 40 forrón szűrjük, 3 x 5 ml vízzel mossuk és 80-100 °C-on szárítjuk. Tömege: 2,65 g. Op.: 205-7 °C (bomlik). Tisztítás céljából a nyersterméket 12 ml etanollal forraljuk és szárítjuk. Hozam: 2,37 g (66.4%). Op.: 209-211 #C 45 (bomlik). Az 1. példában leírt eljárással előállított további (I) általános kópletű vegyületeket a 2. táblázatban ismertetjük. 50 2. Táblázat Példa szám Hidroxilcsoport helyzete R Rl * RJ R3 Hozam <%) Op. CC) (átkristályosítószer) 2. 2 H II Mo Me 35.3 227-229 b. (50%-os etanol) 3. 2 3-metoxi H Me Me 11.0 180-182 (50%-ob etanol) 4. 2 5-klór II Me Me 75.7 238-240 b. (etanol) 5. 2 5-bróm H Me Me 59.4 232-234 b. (etanol) 6, 3 H H Me Me 73.5 220-222 b. (etanol) 4
