195788. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-/hidroxi-sztiril/-5H-2,3-benzodiazepinek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 195788 8 Példa Hidroxil■ » .. ..é. ■ ■ . .....— - - --------------— .«■- ■— . -szám csoport helyzete R Rl R1 R3 Hozam (%) Op. CC) (álkristályosílószer) 7. 4 H H Et Et 60.0 191-193 b. (etanol-viz) 8. 4 H Et Me Me 65.4 195-197 b. (50%-os etanol) 9. példa jo H. példa l-(4-hid'roxi-sztiril)-4-metil-7,8-metilén- l-(3-matoxi-4-hidroxi~sztiril)-4~metil-7,8-dioxi-5H-2,3-benzodiazepin -dimotoxi-5H-2,3-bgnzodiazepin 5,0 g (12,3 mmól) l-(4-hidroxi-sztiril)-3- 5 5 Hozam: 87,2% Op.: 129-193 #C b. (etanol) -metil-6,7-metiléndioxi-2-benzopiriliura-perklorát (op.: 306-308 °C b.), 100 ml 99,5%-os etanol és 1,85 ml (36,9 ramól) 100%-os hidra- 12. példa zinhidrót elegyét forraljuk visszafolyató hűtés mellett 1 órán keresztül, néhány perc 20 l-(3~etoxi~4~hi,droxi~Bztiril)-4-metil-7,8-múlva megindul a célvegyület kiválása. Vó-dimeioxi-5II-2,3-benzodiazepin.l,5 HiO kuumbepárlás utón a részben kristályos maradékot 100 ml vízzel elkeverjük, szűrjük, Hozam: 69,7% Op.: 120-122 °C (etanol) 3 x 10 ml v(zzel mossuk, majd a nyersterméket 300 ml vízben 30 percen keresztül ke- 25 vertetjük, forrón szűrjük, 2 x 20 ml forró 13. példa vízzel mossuk és 80-100 °C-on szárítjuk. Tömege: 2,18 g. Op.: 243-248 °C b. Ezt a lerl-(3-metoxi-4-hidroxi~Bztiril)-4-metil-7,8~ mókát tisztítás céljából forraljuk 10 ml -dietoxi-5H-2,3-benzodiazepin 99,5%-os etanolban, lehűtés utón szűrjük, 30 mossuk 3 x 2 ml etanollal és szárítjuk. Hozam: 78,2% Op.: 190-191 °C b. (etanol) Hozam: 2,08 g (52,8%). Op.: 246-248 aC (bomlik). 14. példa 35 10. példa Gyógyszerkészítmény előállítása: l-(3-metoxi-4-hidroxi-sztiril)-4-motil-7,8--metiléndioxi-5H-2,3-benzodiazepin 12,5 ml dimolilformamid és 2,1 ml (0,42 mtnól) 100%-os hidrazinhidrát elegyét jegesvízzel lehűtjük 5-6 °C-ra. Az elegyhez keverés közben 6,14 g (0,14 mmól) l-(3-metoxi-4- -hidroxi-sztiril)-3-metil-6,7-metiléndioxi-2- -benzopirilium-perklorátot (op.: 300 °C-tól szenesedik) adagolunk 15 perc alatt. A narancssárga oldathoz további 15 perces keverés után hűtés mellett 12,5 ml deszt. vizet csepegtetünk, mire megindul a végtermék kiválása. A kapott kristálykósét 12 órán ót 5 sC-on tartjuk, szűrjük, mossuk háromszor 20 ml desztillált vízzel és 80-100 °C-on szárítjuk. Tömege: 4,81 g. Op.: 210-213 °C b. Ezt a terméket tisztítás céljából forraljuk 24 ml 99,5%-os etanolban, lehűtés után szűrjük/ mossuk háromszor 2 ml etanollal és szárítjuk. Hozam: 4,59 g (93,7%). Op.: 214-216 ÖC (bomlik).’ A 10. példában leírt eljárással az alábbi vegyületeket állítottunk eló: Tabletták előállítása: Összetétel (1000 tablettára) 1. példa vegyűlete 10 Laktóz 185 Mikrokristályos cellulóz 25 Talkum 5 Kukorica keményítő 73 Magnézium sztearát 2 összesen: 300 g A fenti komponenseket összekeverjük, homogenizáljuk és 10 mg hatóanyag tartalmi! 50 tablettává préseljük. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 55 1. Eljárás az (I) általános képletű üj 1--(hidroxi-sztiril)-5H-2,3-benzodiazepin-származékok - Bhol R jelentése hidrogénatom vagy halogénatom az 5-ös helyzetben vagy 1- 60 4 szénatomos alkoxi-csoport a 3-as helysfetben, R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport, Rs és R3 azonos és jelentésük 1-4 65 szénatomos alkilcsoport vagy 5
