195781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-etanol-észterek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
8 195781 9 állítunk elő olajos formában. A bázist kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk diklór-metán és etanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét használva eluálószerként. NMR-spektruma (CDCIs): delta 4.15-4.40, (m, 2H, N-CHz), 4.40-4.65 (m, 211, 0- -CH2), 6.90-7.20 (m, 3H, =CH), 7.45-7.70 (m, 2H=CH), 7.70-7.85 (dd, 1H, =CH) ppm. IR-spektrum (olaj, KBr): 1715 (C=0), 1270 (C-C-O) cm-1. A találmány tárgyát képezi az lH-imidazol-l-etanol (I) álalános képletű észterét hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. A találmány különösen a helyileg alkalmazható készítményeket, így tejeket, géleket, krémeket és rudacskákat foglalja magába. Ezek a készítmények előnyösen 0,5-10% hatóanyagot tartalmaznak. A készítmények a gyógyszerészetben általában alkalmazott módszerekkel állíthatók elő. Egy tejet például úgy készíthetünk, hogy a hatóanyagot víz és 2-propanol vagy etanol elegyében oldjuk, és a kapott oldatot sűrítőanyaggal, így például hidroxi-propil-cellulózzal vagy akrilsav-polimerrel (például Carbopol 940-nel) keverjük. A végtermékben az alkohol menynyisége 10 és 80% között változhat. A sűrítőanyag mennyisége a kívánt viszkozitástól függ, és a hidroxi-propil-cellulóz esetében 0,1-2% az akrilsav-polimer esetében 0,1-1% között lehet. 30%-os vagy annál kisebb alkoholtartalom mellett más sűritő-anyagokat is alkalmazhatunk, így hidroxi-etil-cellulózt, hidroxi-etil-metil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt, metil-cellulózt vagy nátrium-karboxi-metil-cellulózt. Bizonyos körülmények között alginátokat, növényi viaszokat és keményítő-származékokat is használhatunk sűrítőanyagként. Kívánt esetben behatolást elősegítő szereket és/vagy nedvesség szabályzó szereket is adhatunk a tejhez, ilyenek például az izopripil-mirisztát, diaktil-szebacát, propilén-glikol, glicerinek, legfeljebb 10% mennyiségben. Gélt ügy készítünk, hogy alkoholt, például 2-propanolt vagy etanolt gélképző anyaggal keverünk, és a hatóanyagot ebben az elegyben oldjuk. Megfelelő gélképző szerek például a poliakrilsav (például 0,5-1% Carbopol 949, 934 vagy 941), a hidroxi-propil-cellulóz (például 2-3% Klucel HF), a cellulóz-származékok, alginátok, növényi viaszok és a keményítő-származékok. Az alkohol mennyisége 10 és 80% között változhat. A gélhez további anyagokat adhatunk, amelyek a behatolást segíthetik elő és a bőrön maradó filmet lágyítják. Ilyen adalékanyagok a következők: izopropil-mirisztát, etil-laktát, dioktil-szebacát, dioktil-ftalát, gliceril-triacetát, polietilénglikol, propilén-glikol, glicerin. Ezeket, vagy hasonló tulajdonságú sok más anyagot adhatunk a gélhez 0,5 és 10 s% közötti mennyiségben. Krém előállításához egy vagy több zsíranyagot emulgeálószerrel együtt megolvasztunk, és az olvadékot a hatóanyagnak vízzel és egy szerves oldószerrel készült oldatéhoz adjuk, majd a kapott elegyet alapos keverés közben szobahőmérsékletre hűtjük. Zsír komponensként állati vagy szintetikus zsiralkohclokat, így cetosztearil-alkoholt, folyékony paraffinokat, növényi, állati, ásványi és szintetikus olajokat és zsírokat és növényi, állati és szintetikus viaszokat használhatunk. Megfelelő emulgeálószer a polioxietilén-cetil-éter. Más emulgeélószerek vagy azok kombinációi is alkalmazhatók, előnyösen a nem ionos emulgeélószerek csoportjából. Alkalmas szerves oldószerek a propilénglikol, etanol, izopropanol, 1,3-butándiol, Solketal és glicerin-aldehid. Rudacskákat úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot sok szénatomos alkoholban, igy például oktil-dodekanolban oldjuk és az oldatot viaszos, olajos anyagok olvadékéval keverjük, majd az elegyet formában hagyjuk lehűlni. Néhány példa a felhasználható segédanyagokra: viaszos anyagok: méhviasz, cetil-palmitát, cetiialkohol, Gutina LM, karnauba viasz, kandelilla-viasz mikrokristályos paraffin, cetosztearilalkohol, szilárd PCL, sztearinsav, palmitinsav, glicerin-monosztearét, gyapjúviasz-alkoholok; olajos anyagok: oktil-dodekanol, izopropil-inirisztát és -palmitát, ricinusolaj, olívaolaj, Miglyol 812, oleilalkohol, dioktil-szabacát, folyékony paraffin. Zsíros anyagként például a vazelin, kakóvaj és gyapjúviasz használható. Alkoholt is adhatunk a készítményhez, amely a hatóanyag oldószereként és/vagy behatolást elősegítő szerként szolgálhat, ilyen például a propilénglikol, 1,3-butándiol és a hexilénglikol. A készítmény pH-jét a kívánt értékre (pH 6-ra) szerves vagy szervetlen savakkal, így citromsavval, borkősavval, tejsavval, glukonsavval sósavval vagy foszforsavval állíthatjuk be. Az említett százalékok mindig a végtermék tömegszázalékát jelentik. A következő példákban a találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be. 9. példa (Tej) 3 tömegrész 2-(lH-imidazol-l-il)-etil-benzoátot 50 tömegrész 2-propanol és 40 tömegrész víz elegyében oldunk. Ehhez 0,5 súlyrész izolpropil-mirisztátot adunk. Ezt követően a folyadékot 0,5 tömegrész hidroxi-propil-cellulóz hozzáadáséval sűrítjük. A pH-t citromsavval 6-ra állítjuk, és a folyadékot vízzel 100 tömegrészre egészítjük ki. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
