195781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-etanol-észterek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195781 7 R oldószer SÓ olvadáspont (°C) CGH5C2H4-COO-dioxán bázis kb.30 4-piridil-COO-dioxán oxalát4 159-160 C6HsCH=CH-C00-dioxán bázis5* 109-110 (CH3)3C-COO-dioxán bázis2* olaj O maleáton ét; 2) kovasavgél oszlopon, etil-acetát: metanol-trietil-amin 100:40:1 térfogatarányú elegyével eluélva kromatográfiásan tisztítva; 3> hidrokloridon ét; 4> a sót metanol és etanol elegyéből kristályosítva; s> metanol és aceton elegyéből kristályosítva. 3. példa 80 ml tionil-klorid és kb. 1 g aluminium-klorid elegyéhez 30-40 °C-on 13,8 g (0,1 mól) szalicilsavat adunk. Az elegyet 45 °C-on ,2q két óra hosszat keverjük, és aztán bepároljuk. Az így kapott savkloridot 40 ml dioxénban oldjuk, és 11,2 g (0,1 mól) lH-imidazol-1-etanol, 40 ml trietil-amin és 50 ml dioxán 95 elegyéhez csepegtetjük. A reakcióele gyet 1,5 óra hosszat forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot etíl-acetátban oldjuk és az oldatot híg sósavval kirézzuk. A savas vizes réteget meglúgosítjuk és az elkülönülő bázist dietil- 30 -éter és etil-acetát elegyében oldjuk. A szerves oldatot szárítjuk és bepéroljuk. Végül a szilárd maradékot toluol és petroléter (fp. 28-40 °C) elegyéből kristályosítjuk. A 2- -(lH-imidazol-l-il)-etil-2-hidroxi-benzoét 74- 35-75 °C-on olvad. bepároljuk és a maradékot diklór-metánban oldjuk. Az oldatot egymást kővetően három alkalommal vízzel mossuk, majd szárítjuk, kevés kovasavgéllel derítjük, szűrjük és bepároljuk. 365 g 2-(lH-imidazol-l-il)-etil-benzoátot kapunk, amelyet hígítás nélkül meleg acetonos telített maleinsavval savanyítunk. - 10 °C-ra való hűtés után a maleátot leszivatjuk és acetonnal mossuk, majd kb. 80 °C-on vákuumban szárítjuk. A hozam 365 g. Az anyalúgot bepároljuk és a maradék bázissá alakítjuk amelyet diklór-metánban oldunk. Az oldatot mossuk, szárítjuk, derítjük, szűrjük és bepéroljuk. A maradékot ismét maleáttá alakítjuk. 52 g terméket kapunk. A két részletben kapott maleátot együtt bázissá alakítjuk, amelyet diklór-metánban veszünk fel, majd az oldószert ismét lepároljuk. Op. 52-53 °C. Fp. 174 °C/67 Pa. 6. példa 4. példa A 3. példában leírt módon, de a szalicisavat ekvivalens mennyiségű palmitinsavval helyettesítve és a kapott bázist acetonban oxaláttá alakítva 2-(lH-imidazol-l-il)-etil-exadekanoát-eténdioét (1 : 1) sót kapunk. Op. 99-100 °C. 5. példa 136 g (2 mól) imidazol 200 ml metil-izo-butil-ketonnal készült oldatához forralás közben 220 g (2,5 mól) etilén-karbonát és 1 g 4-toluolszulfonsav 220 ml metil-izobutil-ketonnal készült meleg oldatét adjuk kb. 60 55 perc alatt. Az elegyet aztán még további 2 órán át forraljuk. Hűtés után 300 ml trietil-amint adunk hozzá. A kapott elegyhez 280 g (231 ml, 2 mól) benzoil-kloridot csepegtetünk 45 perc alatt, 40-100 °C közötti hömérsékle- 60 ten, majd az elegyet 100-110 °C-on további két óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet kb. 10 °C-ra hűtjük. A kapott szilárd anyagot szívatással szűrjük és kb. 250 ml metil-izobutil-ketonnal mossuk. A szűrletet 65 75 g mandulasav, 80 g 2-klór-etanol, 40 100 ml benzol, 100 ml petroléter (60-80 °C) és kevés p-toluolszulfonsav elegyet forraljuk miközben a képződött vizet eltávolítjuk. A reakció befejeződése után az elegyet bepéroljuk, és a maradékot dietil-éterben fel- 45 vesszük. Az éteres oldatot bázisos vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A mandulasav klór-etil-észterét kapjuk. Ezen észter 0,1 mólját 0,2 mól imidazollal 5 percig 130-150 °C~on melegítjük. Hűtés után vizet és dietil- 50 -étert adunk az elegyhez. Az éteres oldatot elválasztjuk, vízzel mossuk, majd híg sósavval extraháljuk. Ezt követően a savas-vizes rétegből a bázist lúggal felszabadítjuk, dietil-éterben oldjuk és oxaláttá alakítjuk, amit végül dietil-éter és etanol elegyéből kristályosítunk. Így 2-(lH-imidazol-l-il)-etil-alfa-hidroxi-fenil-acetát-etándioát (2:1) sót kapunk, amely 131-132 °C-on olvad. 7. példa A 3. példában leírt módon 2-tiofén-karbonsavkloridból és lH-imidazol-etanolból 2- - (lH-imidazol- 1-il )-etil-2-tiofén-karboxilátot 5
