195781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-etanol-észterek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
■1 195781 5 R’*) só/bázis adag (ug/nap) zsirszintézis- gátlás fenetil bázis 100 76 4-piridil oxalát 100 44 CeH5-CH=CH -bázis 100 59 terc-butil bázis 100 72 pentadecil oxalát 100 44 2-tieniloát (=R’COO) bázis 100 89 1/ 1-imidazol- 1-etanol maleát 1000 37 *) R’COO = R Az (I) általános képletű vegyületeket szabad bázisként vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós só formájában alkalmazhatjuk. A .gyógyászatilag elfogadható" kifejezés az elfogadhatatlan mellékhatásokat nem mutató sók hatásos mennyiségét jelenti. A vegyületeket helyileg gélek, krémek, tejek és hasonlók formájában alkalmazhatjuk. Előnyösen olyan dózisformát használunk, amely 0,5-10 t% hatóanyagot tartalmaz. A találmány körébe tartoznak az lH-imidazol-1- -etanol (I) általános képletű észtereit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása. Az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése a fenti, újak. Az említett vegyületek és savaddiciós sóinak előállítása szintén a találmány tárgyát képezi. Az (I) általános képletű vegyületeket az analóg vegyületek előállítására ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Például az lH-imidazol-l-etanol az R-ból származtatható savhalogeniddel reagáltatjuk. A reakciót előnyösen a reaktánsok poláros oldószerben, így acetonitrilben, metil-izobutil-ketonban vagy dioxánban, savmegkötőszer, például trimetilamin jelenlétében való melegítésével hajthatjuk végre. A vegyületeket előállíthatjuk az imidazol és egy (II) általános képletű vegyület reakciójával is; ebben a képletben R jelentése a fenti és X halogénatomot, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. A két komponenst előnyösen oldószer nélkül melegítjük együtt. A (II) általános képletű vegyületek a megfelelő savból (RH) egy (III) általános képletű vegyülettel - ebben a képletben X jelentése a fenti - állíthatók elő. Az (I) általános képletű imidazol-etanolészterek előállítását a következő példák mu- Latják be. Az előállított vegyületek szerkeze- 20 lét IR- és NMR-spektrumukkal bizonyítottuk. 1. példa 25 11 g (0,05 mól) 2,4-diklór-benzoil-kloridot 5,5 g (0,05 mól) lH-imidazol-l-etanoh1), 20 ml trietil-amin és 150 ml acetonitril elegyéhez csepegtetünk. A reakcióelegyet kb. 80 °C-on tartjuk 1,5 óra hosszat, és aztán az 30 oldószert lepároljuk. A maradékot etil-acetát és dietil-éter elegyében oldjuk és vízzel, majd híg sósavval extraháljuk. A savas vizes réteget bázikussá tesszük, majd a bázist etil-acetátban oldjuk. A szerves réteget há- 35 romszor vízzel mossuk, szárítjuk és részlegesen bepároljuk. A maradékot maleinsavval savanyítjuk és a kapott 2-(lH/imidazol-l-il)-etil-2,4-diklór-bezoát-(Z)-2-butén-dioát (1:1) sót 2-propanol, aceton és dietil-éter elegyé- 40 bői kristályosítjuk. Dp. 116-117 DC. Nátrium-hidrogén-karbonáttal a sóból a bázist felszabadítjuk. Op. 80,5 °C. 45 (1) a 939 681 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint ímidazolból és etilén-karbonátból állítottuk elő. 50 2. példa Az 1. példában leírt módon a kővetkező (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: R oldószer SÓ olvadáspont (°C) 4-CF3-C6H4-COO-acetonitril maleát 106-107 4-Me-CeH4-COO-acetonitril maleát 103-104 4-Me-CeH4-COO-acetonitril bázis1) olaj 4-tBu-CeH4-COO-acetonitril HC1 104-105 4-tBu-CeH4-COO-acetonitril bázis31 olaj 4-CI-CGH4-COO-acetonitril maleát 137-138 C3H7-COO-dioxan bázis21 olaj
