195781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-etanol-észterek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195731 3 A találmány tárgya eljárás lH-imidazol-1-etanol észtereit tartalmazó, szérumalbumin-szintézist gátló gyógyászati készítmények, valamint új lH-imidazol-l-etanol-észterek előállítására. r) Az lH-imidazol-l-etanol ismert vegyület, többek között a 939 681 számú nag.v-britanniai szabadalmi leírásban említik. Különböző szabadalmi leírások és bejelentések vonatkoznak imidazol-származékokra, beleértve az jq lH-imidazol-l-etanol-észtereket is. Ilyenek az 1 486 817 számú francia szabadalmi leírás, a 2 509 473 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat és a 19 359 számú európai szabadalmi leírás. Ezekben 15 magukat az észtereket nem Írták le. Az acetát a J. Am. Chem. Soc. 100 (11), 3575 (1978) folyóiratban megjelent cikkben szerepel. A vegyületeknek rovarirtóként, bitumen javítószerként, növényvédószerként vagy közbenső 20 termékként való alkalmazási lehetőségeit említik. Gyógyászati hatásról sehol sem esik szó. Azt találtuk, hogy az lH-imidazol-l-etanol észtereinek egy csoportja érdekes gyó- 25 gyászati hatást mutat. Ezek az észterek és sóik az (I) általános képlettel mutathatók be. Ebben a képletben R szerves savmaradékot jelent, amely további karboxilcsoportot sem szabad, sem só formájában nem tartalmaz. 30 Részletesebben R jelentése adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxil- vagy trifluor-metilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzoesavmai'adék, adott esetben az alkán- 35 részben egy hídroxilcsoporttal helyetesített fenil-(l-4 szénatomos) alkán-karbonsavmaradék, fenil-(l-4 szénatomos) alkén-karbonsavmaradék, 3-20 szénatomos alkán-karbonsavmaradék, piridoiloxi- vagy tienoíloxicsoport. 40 Az (I) általános képletü imidazol-származékok nagyon jó reverzibilis, helyi szérumalbumin-szintézisgátlók. Mivel a bőrbe nagyon jól behatolnak, és általában kevéssé irritálóak, különösen alkalmasak az akne és se- 45 borrhea gyógyászati kezelésére. Az imidazol vegyületek hatása kifejezetten csak a szérumalbumin szintézisére irányul; a zsir-szintézist a faggyúmirigyen kívül más szervben nem befolyásolják. Ilyen specifikus hatású vegyületeket eddig nem ismertek. Vannak orálisan adagolható szérumalbumin-szintézis-gátlók, ilyen a ciprof.eron-acetát és az izotretinoin. Az orális alkalmazásnál gyakrabban lépnek fel mellékhatások, mint a helyi alkalmazás esetében. Az antiandrogén hatása miatt a ciproteron-acetát csak nőknek adható. Az izotretinoin olyan sok káros mellékhatást fejt ki, hogy csak nagyon makacs, súlyos akne kezelésére használjál. A találmány szerinti új imidazol-származékok ezért nagyon fontos nyereséget jelenterek a gyógyászat számára. Az lH-imidazol-l-etanolnak a savak fenti széles körével képezett észterei mind gátolják a szérumalbumin-szintézist. A 2-(lH-imidazol-l-il)-etil-benzoát különösen előnyös. Emberben nagyon jól gátolja a szérumalbumin-szintézist, jól behatol a bőrbe és kevéssé irritál. Az állatkísérletekben más szerv zsírszintézisét nem gátolja és hormonhatást nem mutatott. Az lH-imidazol-l-etanol (I) általános képletü észtereinek szérumalbumin-szintézisgátló hatását egy sor állatfajtánál megállapítottuk. Különösen hörcsögökkel végeztünk sok kísérletet. A nőstény hörcsögnek adott androgének a fül faggyúmirígyének szérumalbumin-szintézisét fokozták. A szérumalbumin-szintézis mértékét úgy határoztuk meg, hogy a fülből készített próbakimetszést rádioaktív acetáttal inkubáltuk (Hall D.W.R. és munkatársai, Hormonal Control of Hamster Ear Sebaceous Gland Lipogenesis, Arch. Dermatol.Res., 275, 1 (1983)}. A vizsgálati módszer azon alapul, hogy a hozzáadott rádioaktiv acetát zsírrá alakul, amelynek mennyiségét hexános extrakció után szcintillációs számlálóval mérhetjük. A következő táblázatban több vegyület százalékos gátló hatását mutatjuk be. A százalékok 100 fölé is emelkedhetnek. A nagyon erős hatású vegyület ugyanis a faggyúmirigy androgénnel stimulált és alap szérumalbumin-szintetizáló tevékenységét is gátolja. R’*) só/bázis adag (jug/nap) zsírszintézis- gátlás 2,4-diklór-fenil maleát 100 37 2,4-diklór-fenil bázis 100 60 4-klór-fenil maleát 500 49 4- (trifluor- metil )-fenil maleát 500 70 4-(terc-butil)-fenil HC1 500 81 4-(terc-butil)-fenil bázis 100 67 4-metil-fenil maleát 500 92 4-metil-fenil bázis 100 91 fenil bázis 100 82 n-propil bázis 100 106 3
