195780. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített dihidrokinolon-karbonsav származékok előállítására

49

195780

50

2,4-Difluor-3-bróm-l-nitro-benzol

A. 23,5 g (112 mmól) l,3-difluór-2-bróm-benzol 48 ml tömény kénsavval készített oldatét erőteljesen keverjük környezeti hőmérsékleten. Az oldathoz cseppenként hozzáadunk 8 ml 70%-os tömény salétromsavat olyan ütemben, hogy a reakcióelégy belső hőmérséklete ne emelkedjék 55 °C fölé. A reakcióelegyet ezután 15 percig keverjük és 300 ml jégre öntjük, majd a vizeB elegyet háromszor extrahéljuk metilén-kloriddal. Az egyesített szerves rétegeket háromszor moasuk telített nétrium-hidrogén-karbonét-oldattal, magnézium-szulfát felett szárítjuk és Bzűrjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és így sárga színű szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot izipropil-éterből átkriBtályositjuk és így 28,2 g fehér színű szilárd anyaghoz jutunk.

Op. 50-51,5 °C.

Kitermelés 97%.

40. példa

NMR

(CDCls, 60MHz):

8,4-7,9

(m, 1H),

7,4-7,0 (m,

1H).

Analízis CsHaBrFNOi képletre

számított:

C 30,28; H 0,85, F 15,96%

N 5,89;

Br 33,57;

talált:

C 30,34; H 0,98; F 16,04%

N 5,81;

Br 33,81;

3-Bróm-4-fluor-2-hidroxi-l-nitro-benzol

B. 10,5 g (44 mmól) 3-bróm-2,4-difluor-l-nitro-benzol 85 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát környezeti hőmérsékleten keverjük. Az oldathoz hozzáadunk 14,1 g (251 mmól) kálium-hidroxidot 21 ml vízben oldva 15 perc alatt cseppenként. A fekete színű reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten keverjük 16 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük és 100-100 ml éterrel háromszor extraháljuk. A vizes réteget megsavanyítjuk tömény hidrogén-kloridoldattal és az elegyet háromszor extrahéljuk 100-100 ml éterrel. Az egyesített szerves kivonatokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk ób így 9,7 g sárga színű szilárd anyagot kapunk 9,7 g mennyiségben.

Kitermelés 93%,.

A termék egy mintáját izopropil-éterből átkristályosítjuk és így analitikai tisztaságú anyagot kapunk.

Op. 65-66 ®C.

NMR (CDClj, 60MHz): 8,1 (dd, 1H, J=10Hz és 5Hz), 6,8 (dd, 1H, J=10Hz és 8Hz).

Analízis C«HaBrFN0» képletre

számított: C 30,54; H 1,30; N 5,94; Br 33,86;

F 8,05%

talált: C 30,52; H 1,27; N 5,70; Br 33,56;

F 7,96%

l-(2-Bróin-3-fluor-6-nitro-fenoxi)-propan-2-on

C. 3,8 g (3,3 ml, 41 mmól) klór-acetont

cseppenként hozzáadunk 4,3 g (18,2 mmól) 3- -bróm-4-fluor-2-hidroxi-l-nitro-benzol-54 ml acetonnal készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten. Ezután 5,8 g (42 mmól) kálium-kar boné tot és 6,0 g (36,4 mmól) kálium—jodidot adunk a reakcióelegyhez és az egészet visszafolyatáB közben melegítjük 2 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, 100 ml vízbe öntjük és háromszor extraháljuk 150-150 ml elil-anetáttal. Az /egyesített szerves rétegeket magnézium-szulfát felett szárítjuk, színtelenitó aktívszénnel kezeljük és diatomaföldőn át szűi— jük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és így sötétbarna színű olajat kapunk.

Az olajat szilikagélen kromatograféljuk,

az eluálást 1:1 arányú etil-acetát/hexán

eleggyel végezzük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így sötétbarna színű folyadékot kapunk 3,5 g mennyiségben.

Rf=0,67. Kitermelés 66%.

NMR (CDCh, 60MHz): 8,1 (dd, 1H, J=10Hz, 6Hz), 7,4 (dd, 1H, J=10Hz és 8Hz), 4,6 (s, 2H),

2,3 (s, 3H).

8-Bróm-7-fluor-3-metil-2,3-dihidro-l ,4--benzoxazin

D. 0,5 g Rariey-nikkelt 10 ml abszolút etanolban hozzáadunk 2,1 g (7,2 mmól) l-(2- -bróm-4-fluor-6-nitro-fenoxi)-propBn-2-on 200 ml abszolút etanollal készített oldatához. A reakcióelegyet egy Parr-féle készülékben rázzuk 1 óra hosszat 1 atmoszféra nyomáson. A reakcióelegyet ezután diatomaföldön ét szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ily módon 1,5 g sötétbarna színű olajat kapunk.

Kitermelés 85%.

NMR (ODCta, 60MHz): 6,7-6,5 (m, 211),

4,5-3,7 (m, 3H), 1,3 (d, 3H, J=7Hz).

Analízis CuHsBrFNO képletre számított: C 43,93; H 3,69; N 5,69%

talált: C 43,96; H 3,89; N 5,14%

Etil-10-bróin-9-fluor-3-metil-7-oxo~2,3- -dihidro-(7H)-pirido(l,2,3-de)-l ,4-benzoxazin-6-karboxilát

E. 3 g (12,2 mmól) 8-hróm-7-fluor-3-metil-2,3-dihidro-l,4-benzoxazint és 2,8 g (2,6 ml,

12,9 mmól) dieLil-etoxi-metil-malonátot. együtt melegítünk 140 °C-on nitrogéngáz légkörben 1 óra hosszat., majd 0,5 órán át csökkentett (0,35 atm) nyomáson. A nyers terméket, a dietil-(8-bróm-7-fluor-3-metil-2,3-dihidro-l ,4- -benzoxazi nil) -me tilén-propá n-1,3-d ioá tót további tisztítás nélkül felhasználjuk.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

26