195780. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített dihidrokinolon-karbonsav származékok előállítására
51 195780 52 Ezt a terméket 10 g polifoszforsav-észterrel együtt keverjük 140 °C-on nitrogéngéz légkörben 1 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután 200 ml vízbe öntjük. A vizes elegyet meglúgosítjuk (10-es pH-ra) telített nátrium-hidroxid-oldattal és háromszor extrahéljuk 200-200 ml kloroformmal. Az egyesített szerves rétegeket magnézium-BZulfát felett szárítjuk, szintelenítő aktívszónnel kezeljük és diatomaföldön át szűrjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott szilárd anyagot 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban szuszpendáljuk és a szuszpenziót 30 percig keverjük, majd háromszor extraháljuk kloroformmal. Az egyesített szerves rétegeket magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot éterrel trituráljuk, szűrjük és vákuumban szárítjuk, így 2,4 g fehér színű Bzilárd anyagot kapunk. Op.>250 °C. Kitermelés 53%. NMR (CDCh, 250MHz): 8,35 <s, 1H), 7,75 (d, 1H, J=8Hz), 4,60-4,30 (m, 3H), 4,48 (q, 2H, J=7Hz), 1,60 (d, 3H, J=7Hz), 1,40 (t, 3H, J=7Hz). Analízis CisHnBrFNO« képletre számított: C 48,67; H 3,54; N 3,78; Br 21,59; F 5,13% talált: C 48,44; H 3,56; N 3,66; Br 21,60; F 5,25% 10-Bróm-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-(7H)-pirido-[l,2,3-de]-l,4-benzoxazin-6-karbonsav F. 0,2 g (0,54 mmól) etil-10-bróm-9-fluor-3- -metil-7-oxo-2,3-dihidro-(7H)-pirido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazin-6-karboxilát és 15 ml 3n hidrogénklorid-oldat elegyét 100 °C-on melegítjük keverés közben 17 óra hosszat. A reakcióelegyet kétszeresére hígítjuk vízzel és szűrjük. A szűrőn összegyűjtött fehér színű csapadékot vízzel mossuk, acetonnal trituréljuk és szűrjük, majd vákuumban szárítjuk, így 142 mg fehér port kapunk termékként. Op. 250 °C. Kitermelés 77%. NMR (5% DMSO-ds/CFsCOíD, 250MHz): 9,12 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), J=8Hz), 5,10-5,00 <m, 1H>, 4,80-4,70 (m, ' 1H), 4,60-4,50 (m, 1H), 1,52 (d, 3H, J=7Hz). Analízis CiaHsBrFNO* képletre számított: C 45,64; H 2,65; N 4,09% talált: C 45,70; H 2,64; N 3,90% Etil-9-fluor-10-fenil-3-metil-7-oxo-2,3--dihidro-(7H)-pirido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazin-6-karboxilét G. 1,5 ml (4 mmól) 3:7 arányú éter/benzol eleggyel készített 2,7 mólos fenil-lítium-oldatot hozzáadunk 10 ml száraz t.etrahidrofuránhoz és a keletkező oldatot -78 °C-ra hütjük keverés közben nitrogén légkörben. Ezután 0,54 g (4 mmól) frissen megolvasztott cink-klorid 10 ml száraz tetrahidrofuránnal készíte t adjuk r.seppenként az oldathoz 5 perc alatt A keletkező átlátszó, színtelen oldatot - 30 °C-on tartjuk 20 percig, majd egy adagban hozzáadunk 1,0 g (2,7 mmól) etil-9-fluor-10-bróm-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-(7H)-pir i~ dori,2,3-de]-l, l-benzoxazin-6-karboxikUol, majd ugyancsak egy adagban 0,13 g (0,2 minői) diklór-bisz(trifenil-foszfin)-nikkelt. A reakcióelegyet fokozatosan felmelegíljük környezeti hőmérsékletre és 24 óra hosszal keverjük. A sötétbarna elegyet 100 ni 1 n hidrogén-klorid-oldatba öntjük és a vizes elegyet 15 percig keverjük. Az elegyet háromszor extraháljuk 50-50 ml kloroformmal, az egyesített szerves rétegeket magnézium-szulfát felett szárítjuk, színtelenitő aktívszénnel kezeljük és diatomaföldön át szűrjük, így sárga színű oldatot kapunk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és így világossárga szilárd anyaghoz jutunk. Az anyagot éterrel trituráljuk, szűrjük, és vákuumban szárítjuk így 0,67 g halványsárga szilárd anyagot kapunk. Op. 270-272 °C. Kitermelés 46%. NMR (CDCh, 250MHz): 8,42 (s, 111), 7,85 (d, 1H, J = 10Hz), 7,55-7,40 (m, 5H), 4,42 (q, 2H, J=7Hz), 4,50-4,35 <m, 3H), 1,62 (d, 3H, J=8Hz), 1,45 (t, 3H, J=7Hz). MS: CnlhsFNOi képletre számított: 367,1223; talált: 367,1179. 9-Ftuor- 10-fenil-3-metil-7-oxo-{7H)-2,3--dihidro-pirido-f l,2,3-de]-l ,4-benzoxazin-6-karbonsav (Ri = H, Ra fenilcsoport, Rj és Y együtt -0-CH2-CH-csoportot alkot) CH3 H. 420 ing (1,1 mmól) etil-9-fluor-10-fenil-3-metil-7-oxo- (7H)-2,3-dihidro-[ 1,2,3-del-l ,4- -berizoxazin-6-karboxilátot 10 ml 1 n hidrogén- klorid-oldat é6 10 ml etanol elegyében szuszpendálunk. A szuszpenziót 90 °C-on melegítjük keverés közben. Ezután a szuszpentiót. környezeti hőmérsékletre hűtjük és szűrjük. A szűréssel elkülönített szilárd anyagot előbb vízzel, utána pedig metanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. Ily módon 0,3 g halványsárga színű szilárd anyagot kapunk. Op. 250 "C. Kitermelés 80%. NMR (1% DMSO-dt/CFaCOjI), 250MHz): 8,92 (s, 111), 7,64 (d, 111, J=10llz), 7,30-7,10 (m, 5H), 4,85-4,70 (ni, 1H>, 4,35-4,15 (m, 2H), I, 42 (d, 311, J=8Hz). MS: CiüHuFNO« képletre Bzémitotl: 339,0907; talált: 339,0911. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
