195780. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített dihidrokinolon-karbonsav származékok előállítására

41

195780

42

Etil-7-(3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil-fenil)-l-etil-6-fluor-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát

280 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő a 2. példában megadott módon 602 mg 3--bróm-benzil-dimetil-terc-butil-Bzilil-éterből,

1,64 ml (1,28 mól) terc-butil-lítiumból, 341 mg cink-kloridból, 342 mg etiI-7-bróm-l-etil-6- -fluor-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilátból és 115 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumból. A termék minden tekintetben egyezik a 16B) példa szerint előállított termékkel. Kitermelés 58%.

NMR (CDCli, 90MHz): 8,6 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 7,5 (m, 5H), 4,9 (s, 2H), 4,45 (q, 4H), 1,5 (5 vonalas m, 6H), 0,95 (s, 9H), 0,1 (s, 6H). MS: C27H34PNO4SÍ képletre számított: 483,2241;

talált: 483,2195.

30 példa

31. példa

Etil-7-bróm-6,8-difluor-l-(2-fluor-etil)-1,4- dihidrokinol-4-on- 3- kar boxilát

A. Az 1D) példa szerint 5,0 g (15 mmól) etil-7-bróm-6,8-difluor-4-hidroxi-kinolin-3- -karboxilátot, 4,2 g (30 mmól) vízmentes kálium-karbonátot, 25 g (15 ml, 200 mmól) 1-fluor-2-bróm-etánt reagáltatunk egymással 50 ml dime til-for mamid ban. A reakció termékeként kapott anyagot 2-propanolból étkristályosítjuk és így 3,3 g fehér színű terméket kapunk, amely a cím szerinti vegyület.

Op. 185-187 «C.

Kitermelés 58%.

IR (CHCb, cm-1): 1732(b), 1695(b), 1461(b).

NMR (CDCli, 250MHz): 8,39 (s, 1H), 8,14 (dd, 1H, J=10Hz ób 4Hz), 4,95-4,85 (m, 2H), 4,78-4,55 (m, 2H), 4,40 (q, 2H, J=7Hz), 1,40 (t, 3H, J=7Hz).

Analízis CnHuBrFsNOj képletre számított: C 44,49; H 2,93; N 3,71; Br 21,14;

F 15,08%

talált: C 44,35; H 2,98; N 3,64; Br 21,50;

F 14,65%

Etil-6,8-difluor-7-(4-metoxi-fenil)-l-(2-fluor-etil)-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát

B. A 2. példában megadott módon 1,0 g (2,7 mmól) etil-7-bróm-6,8-difluor-l-(2-fluor-etil)-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilétot,

1,24 g (0,83 ml, 6,6 mmól) l-bróm-4-raetoxi-benzolt, 7,4 ml (13,3 mmól) 1,8 mólos n-pentános terc-butil-lítium-oldatot,' 1,1 g

(0,0 mmól) vízmentes cink-kloridot és 306 mg tetrakisz(trifenil-foBzfin)-palládiumot reagáltatunk egymással és nyerB termékként Bárga

színű szilárd anyagot kapunk. Ezt a nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, az eluálásl etil-acetáttal végezzük, így 507 mg szilárd terméket kapunk.

Op. 193-195 °C.

Kitermelés 47%.

IR (KBr, cm*1): 1726 (s), 1612 (s), 1575 (in),

1541 (m), 1518 (m).

NMR (CDCÍ3, 250MHz): 8,42 (s, 1H), 8,16 (dd, 1H, J=10Hz és 4Hz), 7,43 (d, 2H, J = 9Hz),

7,05 (d, 2H, .lc9Hz), 4,95-4,65 (m, 4H), 4,42 (q, 2H, J=711z), 3,91 (s, 3H), 1,42 (t, 3H, J=7Hz). Analízis CíilliBFaNOí.HsO képletre számított: C 59,57; H 4,76, N 3,31%

talált: C 59,83, H 4,33, N 3,28%

6,8-difluor-7-(4-metoxi-fenil)-l-(2-fluor-etil)-l,4-dihidrokinol-4-on-3-kar bonsav

C. A 13B) példa szerint etil-6,8-difluor-7- -{4-metoxi-fenil)-l-(2-fluor-etil)-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát 275 mg (0,7 mmól) mennyiségét hidrolizáljuk és így 191 mg fehér Bzínű szilárd anyagot kapunk.

0p.>270 °C.

Kitermelés 75%.

IR (KBr, cm"1): 1720 (s), 1621 (s);

NMR (1% DMSO-de/CFsCOíI), 250MHz): 8,90 (s, 111), 7,90 (d, 1H, J=9Hz), 7,22 (d, 2H, J = 10Hz), 6,80 (d, 2H, J=10Hz), 4,95 (br, d, 2H, J=24Hz), 4,65 (d, 2H, J=45Hz), 3,57 (s, 3H). Analízis Ci9HuF3NO«.0,75 HaO képletre számított: C 58,39, H 3,99, N 3,58%

talált: 0 58,12, H 3,75, N 3,38%.

32. példa

6,8-Difluor- 7-(4-hidroxi-fenil)-l-(2-flu-or-etil)- 1,4-dihidrokinol-4-on-3-kar bonsav

A 14. példában megadott módon 200 mg (0,53 minői) 6,8 difluor-7-(4-metoxi-fenil)-l-(2-fluor-etil)-l ,4-dihidrokinol-4-on-3-karbonsavat és 5,3 ml (5,3 mmól) 1 mólos metilén-kloridos bór-tribromid-oldatot reagáltatunk egymással és így sárga színű nyers terméket kapunk szilárd anyagként. A nyers terméket forró vízzel trituráljuk és így 131 mg fehér színű szilárd anyagot kapunk. 0p.>280 °C.

Kitermelés 66%.

IR (KBr, cnr1): 1724 (s), 1610, (a) 1589 (s), 1567 (m);

NMR (1% DMSO-de/CFsCOíD, 250MHz): 9,35 (s, 1H), 8,34 <d, 1H, J=10Hz), 7,55 (d, 2H, J=9Hz), 7,20 (d, 2H), :J=9Hz), 5,38 (d, 2H,

J=24Hz), 5,00 (d, 2H, J=45Hz).

MS: CisHíjFaNO. képletre számítotL: 363,0719;

talált: 363,0709.

Analízis OieHíjFjNOí.HaO képletre számított: C 56,70; H 3,70; N 3,67%

talált: C 56,99; H 3,45; N 3,67%

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

22