195780. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített dihidrokinolon-karbonsav származékok előállítására
5 195780 6 6-fluor-7-(4-amino-szulfonil-fenil)-l-etil-l,4-dihidro-kinol-4-on-3-karbonBav és a 6-fluor-7-(4-hidroxi-fenil)-l-(4-fluor-fenii)-l,4-dihid rokinol-4-on-3- kar bonsav. Máa előnyös találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek azok, amelyekben R2 és Y együtt egy -CH-CIh-OCHs kópletű csoportot alkot. Ilyen vegyület például a 9-fluor-10-(4-amino-szulfonil-fenil)-3- -metil-7-oxo-2,3-dihidro-(7H)-pirido-( 1,2,3,-de)-l,4-benzoxazin-6-kar bonsav. A találmány kiterjed baktériumellenes készítmények előállítására is, amelyek antibakteriálisan elfogadható vivőanyagot is (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaznak. Előnyösek azok a készítmények, amelyekben az (I) általános képletű hatóanyagok az előnyős vegyületekként leírt származékok közül kerülnek ki. A „halogén" vagy „halogénatom" megjelölés bármilyen használatban a leírásban, például az R3 Bzubsztituens esetében fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot képvisel. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely átmeneti fémkatalizátor segítségével megfelelő arilfémvegyületet, amely valamely fent megadott R3 csoportot tartalmaz, kapcsolunk a megfelelő (II) általános kópletű 7-Rs-kinolin-éBzterrel, amelyben Rí és Y jelentése az előzőekben megadott, R’ valamely 1-6 szénatomoB alkil- CBoport és Rs bróm- vagy jódatom. A kapcsolási reakciót valamely, a reakcióval szemben közömbös oldószerben, például olyan oldószerben hajtjuk végre amely nem befolyásolja az arilfémvegyület és a (II) általános képletű vegyület kapcsolási reakcióját. A reakcióval szemben közömbös alkalmas oldószerek az éterek, például a dialkil-éterek, így a dietil-éter és a dipropil-éter, a dimetoxi-etán ób a ciklusos éterek, így a tetrahidrofurán (THF). Kívánt esetben az éterekkel együtt használhatunk segédoldószereket, például a reakcióban résztvevő anyagok oldhatóságának a fokozására. Megfelelő segédoldószerek például az alifás és aromás 5-10 szénatomos, szénhidrogének, így a benzol és a toluol. Más megfelelő segédoldószerek a Begódoldószerrel komplexet képező anyagok, így a tetrametil-etiléndiamin (TMEDA) és a hexametil-foszfonsavtriamid (HMPA), amelyek jól ismertek a szakterületen. Az Rí csoportot tartalmazó arilfémvegyületek ismert módszerekkel előállíthatok, így például megfelelő RaRs általános képletű halogenidből, amelyben Ra és Rs jelentése az előzőekben megadott, kaphatók közvetlen lítium-halogén cseréléssel, amelyhez n-butil-, szek-butil- vagy terc-butil-lítiumot használunk, ezt követően pedig a fémet kicseréljük, amelyhez számos sót használhatunk, ahogy E. Negishi leírja az Organometallics in Organic Synthesis, Vol. 1, 104. oldal irodalmi helyen. A fémcseréhez használt BÓk cink-, kadmium-, magnézium-, higany-, ón-, ezüst-, réz-, bóréa alumimumsók közül kerülnek ki, előnyős ezek közül a cinksó. A legáltalánosabban alkalmazott sók a halogenidek, különösen a kloridok, brornidok és a jodidok, továbbá a cianidok, igy a réz-cianid. A legelőnyösebb bó a cink-klorid. Butil-lítium-vegyüleltel a fenti kezelést általában -78 °C-tól -50 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban, megfelelő oldószerben, így éterekben önmagukban vagy 5-10 szén- Btomos alifás vagy aromás szénhidrogén oldószerrel alkotott elegyben végezzük. Megfelelő éterek például a dialkil-éterek, így a dietil-éter, a ciklusos éterek, így a THF, és a dimetoxi-etán. Alkalmas szénhidrogén oldószerek például a toluol és a benzol. A butil-lítiummal való kezelést legjobban a THF-ben -78 ®C-on végezhetjük. Az arilfémvegyületeket közvetlenül is előállíthatjuk a megfelelő aril-halogenidnek és valamely nulla-vegyérték állapotában lévő rémnek a reakciója útján. Ezek a férnek az alkálifémek, igy a lítium-, nátrium- és a káli— jrafém, az alkáliföldfémek, így a magnézium, ás az átmeneti fémek, így a cink. A reakcióhőmérséklet -100 °C-tól (nagyon aktív fém esetén) 100 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban van. Oldószerként ennél a módszernél is étereket önmagukban vagy 5-10 szénatomos szénhidrogénekkel alkotott elegyeik alakjában használunk. Az éternek legalább egy egyenértéknyi mennyiségben kell jelen lennie. Más változatban az arilfémvegyületeket hidrogén-fém kicseréléssel is előállíthatjuk valamely megfelelő arilvegyület és egy erős bázis, így terc-butoxid-butil-lítium, TMEDA-butil-lítium, vagy lítium- vagy kálium-hexametil-diszilazán között. Az arilfémvegyületet általában nem különítjük el a (fi) általános képletű vegyülettel való kapcsolási reakció előtt. Az arilfémvegyületnek a kapcsolását a (II) általános képletű 7-halogén-kinolinon-észterrel 0,5-10 mól% átmenetifém-katalizátor jelenlétében hujtjuk végre. Az étmenetifém-katalizátor 0 vagy II oxidációs állapotban lehet és egy átmenetifémet tartalmaz, amely a periódusos rendszer Ib-VlIIb és VII] csoportjából kerül ki (Lange's Handbook of Chemistry, II. kiadás). Alkalmas fémek például a platina, kobalt, vas, cirkónium, molibdén, ruténium, mangán és a ródium, különösen előnyös a palládium, a platina és a nikkel. Az átmenetifém kombinálva van valamely kötött atomcsoporttal a katalizátor képzésére. Alkalmas ismeri kötött atomcsoportok a foszfortartalmú kötött atomcsoportok, így a I’t'lu, P (CH3) 3, l'lCiHsb, P-(o-tolilla, P(o-xi)il)a, PhaPfCHabiPPha, amelyben n értéke 1-4 és Ph=fenilcsopurt, valamint (CHahPfCHali- P(CH3>2, illetve cisz-Ph2CH=CHPhi, acetonil-acetonát., 2,2’-bipiridil-piridin és mások, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
