195780. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített dihidrokinolon-karbonsav származékok előállítására
7 195780 8 amelyeket Taraao és munkatársai írtak le a Bull, Chem. Soc. Japan, 49(7), 1959 (1976) irodalmi helyen. Más átmenetifém-katalizátorokat írtak le A Sekiya és munkatársai a J. Organometal. Chem., 118, 349 - 354 (1976) folyóiratban és E. Negishi az Acc. Chem. Rés., 15, 340-348 (1982) irodalmi helyen. Az előnyös átmenetifém-katalizátorok a (PPhahHiilah, (PPhaJíNi, (PPhahPdHalj és a (PPh3)«Pd, amelyekben Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és Ph fenilcsoport. A legelőnyösebb katalizátor a tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládium. Olyan vegyületek előállításához, amelyekben Rj Ób Y egymáshoz kötődik, az előnyös katalizátor a (PPhsh- NiCk. A kapcsolási reakció hőmérséklete általában szobahőmérséklettől 50 °C-ig terjed. A (II) általános képletű vegyületeket a szakterületen ismert és leírt analóg eljárások szerint állítjuk elő. A két módszer általános reakcióit, amelyek a szakterületen iBmert módszerekkel analógok, az A) reakcivázlaton mutatjuk be. Az A) reakcióvázlat szerint olyan (IV) általános képletű anilint, amelyben Rj és Rs jelentése az előzőekben megadott, egy (V) általános képletű dialkil-alkoxi-metilén’-malonéttal reagáltatunk, amelyben R' valamely 1-6 szénatomos alkilcsoport. A komponenseket általában oldószer nélkül 100-200 °C előnyösen 150-175 ®C hőmérsékleten körülbelül 0,5-24 óra, szokásosan 0,5-2 óra hosszat reagóltatjuk. A keletkező (VI) általános képletű közbenső termékeket kíkristályositjuk Bzénhidrogén vagy éter oldószerből, így könnyübenzinból vagy dietil-éterből és melegítés közben 150-250 €C-on ciklizéljuk magas forrásponté oldószerekben, így diklór-benzolban, tetralinban, difenil-éterben vagy dietilénglikol-dimetil-éterben, előnyösen Dowtherm A nevű kereskedelmi forgalomban lévő, magas forráspontú oldószerben, amely difenil-éter és dibenzofurán elegye. A reakcióidő körülbelül 0,5 óra és 12 óra közötti. A keletkezett (VII) általános képletű közbenső termékeket a nitrogénatomon helyettesítjük Y-Hal halogeniddel, amelyben Y jelentése a fenti és Hal halogénatom. Alkalmas halogenidek az etil-jodid és a 2-fluor-l-jódetán. A (IV) általános képletű mono- vagy difluor-anilineket, amelyeket a B) reakcióvázlaton bemutatott reakciósornál is használunk, hagyományos nitrálási és redukélási módszerekkel állíthatjuk elő a megfelelő fluor-benzolokból, amelyek kereskedelmi forgalomban vannak. A B) reakcióvázlat szerint valamely (X) általános képletű anilint, amelyben R2, Rs és Y jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik, egy (V) általános képleté dialkil-alkoxi-metilén-malonóttal reagáltatunk, amelyben mindegyik R’ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport. A reakciókörülmények megegyeznek az A) reakcióvázlattal kapcsolatban leírt reakciókörülményekkel (IV) általános képleté vegyületekriek (V) általános képleté vegyületekké való alakítása során. A képződött (XI) általános képleté vegyület ciklizálását melegítés közben savus közegben, így pohfoszforsavbaii, körülbelül 100-250 °C-on körülbelül 0,5-24 óra hosszút, előnyösen 100-150 °C-on 0,5-2 óra alatt végezzük el. Ezt a folyamatot Albrecht, R. írta le a Prog. Drug Res., Vol. 21, 35-49 (1977) irodalmi helyen. A keletkező (II) általános képletű észtert szokásosan étkristályositással vagy kromatográfiásan tisztitjuk. A (X) általános képletű vegyületeket (IV) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő hagyományos módszerekkel. így a B) reakcióvázlat szerint valemely (IV) általános képletű anilint. ecetsavanhidriddel reagáltatunk etanolban, körülbelül 25-100 °C hőmérsékleten. A keletkező (Vili) általános képletű vegyületel megfelelő bázissal, így nátrium-hidriddel reagáitntjuk, és az N-atomon megfelelő halogeniddel, toziláttal vagy meziláltal, amely Y csoportot tartalmaz helyettesítjük. Az acetilc sopor tot a képződő (IX) általános képletű vegyületról visszafolyatáB közben vizes közegben, így 6 n hidrogénklorid-oldutban való melegítéssel távolítjuk el, és igy a (X) általános képleté vegyületet kapjuk. Más változatban (X) általános képleté N-helyettesített anilineket készíthetünk reduktív aminálással megfelelő aldehiddel és alkalmas redukáló szerrel, így diboránnal, szénre felvitt palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénnel, nátrium-bórhidriddel vagy nátriuiii-cianobór hid riddel. A (ÍV) általános képleté anilint acilezhetjük megfelelő anhidriddel vagy savkloriddal és közvetlenül (X) általános képlelü anilinekké redukálhatjuk diboránnal THP-ben. Azokat a (11) általános képleté közbenső vegyületeket, amelyekben R2 és Y összekapcsolódik és így triciklusos vegyület képződik az (P) reakcióvázlaton bemutatott módszerre] állíthatjuk elő. Az ezeknél a módszereknél alkalmazott kiindulási vegyületet', a 2,4-difluor-3-bróm-1- -nitro-benzoll 1,3-difluor- 2-bx-óm-benzolból állítjuk elő hagyományos nitrálással. Az P) reakcióvázlat szerint difluor-3- -bróm-nitrobenzolt közvetlenül reagáltatunk H0-CHj-C(0)R» általános képleté hidroxi-ketonrul, amelyben Rí jelenlése az előzőekben megadott és n értéke a fentiekkel egyezik, vagy először kálium-hidroxiddal DMSO-ban és így (XXX) képleté vegyületet kapunk, amelyet azután X-GHz-CÍOlRt halogén-ketonnal kezelünk, amelyben Rí metilcsopor t, míg X halogénatoni és így (XXXI) általános képleté közbenső vegy élethez jutunk. A (XXXI) általános képleté vegyületet reduktív módon cikkzáljuk (XXXII) általános képleté benzoxazinrá. A (XXXII) általános képletű vegyületet ezt követően ctnxi-metilén-malonáttal konden-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
