195778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Torasemid stabil módosulatának, valamint az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
4 195778 5 kok, formaleválasztó-szerek, ragadást gátló szerek, valamint adott esetben folyást szabályozó szerek felhasználásával állíthatók elő. Az I mód os ulatú Torasemid használata esetén különösen végrehajthatók a vizes eljárási lépések, pl. a granulálás. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények különösen előnyösek, akkor, ha az I módosulatú Torasemidet a következő szemcseelosztásban tartalmazzák: legalább 90% £ 96 pm és legalább 50% £ 48 jura. Az II módosulatú Torasemidet tartalmazó gyógyszerkészítményekkel szemben a találmány szerinti készítményeknek az az előnye is megvan, hogy hosszabb idejű szobahőmérséklet feletti hőfokon és nagyobb relatív légnedvesség-tartalom mellett végzett tárolás után is ugyanolyan gyors az in vitro oldódási sebességük. E készítmények gyorsan bekövetkező farmakológiai hatását a bennük lévő hatóanyag gyors oldódási sebessége idézi elő. így pl. 15 perc múlva több, mint 60%-uk, 30 perc múlva több, mint 80%-uk feloldódik. (Vizsgálati módszer: USP XXI paddle-teszt). Az alábbi példák a találmány közelebbi szemléltetését célozzák: 1. példa 10 kg, a 2 516 025 az. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat szerint előállított, és nótrium-hidrogén-karbonát-oldatból C0i-al végzett kicsapással tisztított Torasemidet 10-szeres mennyiségű vízben szuszpendálunk, és hozzáadunk 100 g, korábban előállított I módosulatú Torasemidet. A szuBzpenziót 90 °C-ra melegítjük, ezen a hőmérsékleten 6 órán át keverjük, ismét szobahőmérsékletre . hűtjük, és még egyszer 30 percig keverjük. Ezután a kristályokat leszívatjuk, 40 liter vízzel mossuk, és vákuumszekrényben 50 ®C-on szárítjuk. 9,91 kg I módosulatú Torasemidet kapunk. A röntgen-diffrakciós diagramm a tiszta I módosulatnak felel meg, a nagynyomású folyadék-kromatográfiával végzett tisztaság-vizsgálat pedig a tiszta kiindulási anyagnak. Az I módosulatú kristálygócok adott esetben az Acta Cryst., 1978. 1304. oldalon leírt eljárással is nyerhetők. 2. példa 900 g II módosulatú Torasemidet 10 liter vízben szuszpendálunk, és 10 g I módosulatú Torasemid jelenlétében a szuszpenziót szobahőmérsékleten keverjük. A 8 nap múlva kivett próbában II módosulatú Torasemid már nyomokban Bines jelen. A terméket leszűrjük és vákuum-szárítószekrényben 50 °C-on megszárítjuk, amikoris 875 g I módosulatú Torasemidet kapunk. A tisztaság a kiindulási anyagnak, a röntgen-krisztallográfiás spektrum a tiszta I módosulatnak felel meg. Összehasonlítás céljából ugyanezt a mennyiségű anyagot I módosulatú Torasemid hozzáadása nélkül szobahőmérsékleten 10 napig keverjük. Ekkor nem lép fel az átalakulás I módosulattá. 3. példa 10 kg nyers, a 2 516 025 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat szerint előállított Torasemidet 100 liter vízben szuszpendálunk és 30 liter In nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. 500 g aktívszénnel végzett kezelés és szűrés után sárgás színű, átlátszó oldatot kapunk, amelyből In kénsavnak, szobahőmérsékleten, 7,5 pH-értékig történő hozzáadása útján (fogyasztás kb. 29 liter) a Torasemid ismét kicsapódik. Ehhez a szuszpenzióhoz 100 g 1 módosulatú Torasemidet adunk, és az oldatot 6 órán át 90 °G hőmérsékleten melegítjük. Ezalatt az idő alatt végbemegy a módosulat-átalakulás. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a kristályos anyagot lecentrifugáljuk. A kristályokat 50 liter vízzel mossuk, majd vákuum-szárítószekrényben 50 °C-on megszáritjuk. A kitermelés 9,82 kg I módosulatú tiszta Torasemid. Ez a példa azt mutatja, hogy a találmány szerinti átalakítás idegen sók jelenlétében is kivitelezhető (ilyen idegen sók jelen vannak a Torasemid normális kicsapósánál is.) 4. példa 2,5 mg-OB tabletta előállítása I módosulatú Torasemidet laktóz x IHjO-val és kukoricakeményítővel a szokásos módon összekeverünk, a keveréket vízzel granuláljuk, megszáritjuk és szitáljuk (1 granulátum). Nagy diszperzitásfokú szilicium-dioxidot és magnézium-sztearátot keverünk össze, a keveréket szitáljuk és az I granulátumhoz keverjük. A keveréket a szokásos módon tablettázzuk. Anyagszükséglet 100 000 db tablettára: Receptúra: Torasemid 0.25 kg laktóz-1 KjO 6.05 kg kukoricakeinényítő 1.60 kg szilícium-dioxid, nagy diszperzitásfokú 60.00 % 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
