195773. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-alkoxi-3-pirrolin-2-on 1-il-ecetsav-alkilészterek előállítására
3 105773 4 A találmány tárgya eljárás új 4-alkoxi-3-pirrolin-2-on-l-il-ecetsav-alkilészterek előállítására. Az új vegyületek értékes, stabil intermedierek a cerebrélis aktivitású 4-hidroxi-2-oxo-pirrolidin-l-il-acetamid szintézisében. Pif/eri és munkatársai eljárást írtak le a fenti hatóanyag előállítására (II Farmaco, Kd. Se., 1977, 32, 602). A rossz hozam, valamint a költséges kiindulási anyagok következtében az eljárás azonban nem gazdaságos. A találmány feladata egy új szintézisét feltósára volt, amellyel a fenti hátrányok megszüntethetek. A fenti feladatot meglepő módon az új (I) általános képletü 4-alkoxi-3- -pirrolin-2-on-l-il-ecetBav-alkilészterekkel oldhattuk meg. Az (1) általános képletben Rí jelentése metil- vagy etilcsoport, Rj jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport. Az új vegyületek úgy állíthatók elő, hogy 4-halogén-acetecetsav-(Ci-C4)-alkilésztert savas közegben ortohangyasav-trimetilvagy -trietilészterrel reagállatunk, a kapott 4-halogén-3-metoxi- (illetve -etoxi- )-2-E-buténsav-(Ci-C4)-alkilésztert adott esetben elkülönítjük, majd második lépésben közvetlenül glicin-(Ci-C4)-alkil- vagy - benzilészterrel bázis jelenlétében végtermékké reagáltatjuk, vagy közvetett módon először vizes ammónia-oldattal reagéltatunk, majd a kapott 4- -metoxi-, illetve 4-etoxi-3-pirrolin-2-ont 2- -bróm-ecetsav-(Ci-C4)-alkil- vagy -benzilészterrel alkólifém-hidrid jelenlétében reagáltatva a végtermékhez jutunk. Az új vegyületek közül a 4-metoxi-3-pirrolin-2-on-l-il-ecetsav-etilésztert előnyben részesítjük. A találmány szerinti eljárás első lépésében az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó 4-halogén-acetecetsav-aIkilésztert, előnyösen a megfelelő 4-klór-származékot, különösen előnyösen a 4-klór-acetecetsav-metiléBZ- tert ortohangyasav-trímetil- vagy -trietilészterrel, előnyösen az ortohangyasav-trimetilészterrel reagéltatjuk, savas közegben. Savként előnyösen kénsavat, szulfonsavakat vagy savas ioncserélőgyantét alkalmazunk. A fenti reakcióban keletkező 4-halogén-3-metoxi-(illetve -etoxi)-2-E-buténsav-alkilésztert elkülöníthetjük. A közbenső terméket vagy közvetlenül glicin-alkil- vagy -benzilészterrel bázis jelenlétében végtermékké reagálta tjük, vagy először vizes ammónia-oldattal 4-metoxi- illetve 4-etoxi-3-pirralin-2-onnd alakítjuk, majd ezt alkélifém-hidrid jelenlétében 2-brómecetsav-alkii- vagy-benzilészterrel reagéltatjuk. Amennyiben direkt módon, azaz glicinészterrel reagéltatjuk a halogén-alkoxi-buténsavésztert, bázisként célszerűen gyenge szervetlen báziBt vagy tercier alifás amint alkalmazunk. Alkalmas gyenge szervetlen bázis például a nótrium-acetát, kálium-karbonét vagy kálium-hidrogén-karbonét, míg tercier alifás aminként például a trietil-amin jöhet számításba. Előnyös, ha a roagáltalást oldószerben végezzük. Oldószerként előnyösen erősen poláros aprotikus vagy protikus oldószert választunk. Alkalmas oldószerek például az alábbiak: acetonitril, propionitri), butironitril, dietilén-glikoi-monomé ti lé tér, dietilénglikol-dimetil-éter, N,N’-diinetii-forniamid vagy N.N’-dime- Lil-acetamid. Egy mól halogén-alkoxi-buténsavészterre általában 1-4 mól, előnyösen 1,25-2 mól glicin-(Ci-Ot)-alkil- vagy -benzilésztert számítunk. A glicirmlkilésztert előnyösen hidrohalogenid, különösen hidroklorid alakjában visszük reakcióba. Ez esetben szükséges, hogy a halogén-alkoxi-buténsavval végzett reagóltatás előtt a glicinalkilészter-hidrohalogenidből felszabadítsuk a glicinalkilésztert bázikus kezeléssel, előnyösen trialkil-aniinnal, különösen előnyösen trietil-aminnal, vagy alkálifém- metiláttal, így nátrium-metiláttal. A reagáltatásl célszerűen 60 °C és 120 ®C közötti hőmérsékleten végezzük. Amennyiben az alkalmazott oldószer forráspontja lehetővé teszi, a visszafoiyatási hőmérsékleten reagáltathatjuk a komponenseket (ilyen oldószer például az acetonitril). A reakció befejeztével az elegyet szokásos módon, azaz extrahó lássál és ezt adott esetben követő ótkristályositáesal feldolgozzuk. A fent részletezett, találmány Bzeririti eljárás hozama rendszerint meghaladja a 80%-ot. A kapott termék tisztasági fok általában 95% feletti. Az indirekt út esetén első lépésben a 4- -halogén-3-met.oxi- (illetve -etoxi)-2-E-buténsav-(Ci-C<)-észtert célszerűen 10-25%, előnyösen 15-25% koncentrációjú vizes ammónia-oldattal reagéltatjuk célszerűen 20 °C és 100 °C, előnyösen 60 °C és 80 °G közötti hömérsék létén. A 4-halogén-3-metoxi- (illetve -eloxi)-2- -B-buténsav-alkilészter és az ammónia közötti mólarány célszerűen 1:2 és 1:5 közötti érték, különösen előnyösen 1:2,5 és 1:3,5 közötti érték. A szokásos feldolgozás után - azaz pl. alkalmas oldószerrel, Így halogénezett szénhidrogénekkel, pl. diklór-metánnal vagy kloroformmal végzett exlrahálás után - a megfelelő 4-metoxi- (illetve -etoxi)-3-pirrolin-2-ont mintegy 90%-os hozamban kapjuk, a 4-halogén-aeeleeetsav-alkilészlerre vonatkoztatva. A terméket kívánt esetben tisztíthatjuk, pl. aromás szénhidrogénekből, előnyösen toluolból át kristályosíthatjuk. Az utolsó lépésben a 4-met.oxi- (vagy -etoxi)-3-pirrolin-2-ont, előnyösen a 4-meloxi-3-pirroIin-2-ont valamilyen 2-bróm-eeet.sa v-(C 1-C4 l-alkílészlerrel vagy- benzilészterrel, előnyösen a 2-brómecetsav-etilészterrel alkálifém-hidrid, előnyösen nátrium- hidrid jelenlétében reagéltatjuk. A 4-im.-l.oxi- (illetve -etoxi)-3-pin olin-2- -on és u 2-brómecetsuv-alkilészter, illetve- belizilészter és az alkálifém-hidrid közötti 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
