195772. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(szubsztituált-metil)-azetidin-2-on-vegyületek előállítására
13 195772 14 mosott 50%-os nótriuinhidriddel reagáltaiunk 15 órán keresztül, nitrogén atmoszférában 10 ml dimetilformamid diklórinetán (1:4) oldószerelegyben. A reakciót 0,1 n BÓsavval megszakítjuk, majd a reakcióelegyet 100 ml etil— acetáltal extrahóljuk. A szerveB fázÍBt ezután 0,1 n sósavval (25 ml), vízzel (2x25 ml), telített sóoldattal (25 ml) moBBuk ób magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldatot bepároljuk és a terméket hexánból ótkristályosítjuk. 0,203 g (0,70 mmól, 46%) 3,3-dimetil-5,5-di(etil-oxi-karbonil)-pirrolidon-2-t kapunk. ÍR (KBr): 1720, 1700 cm’1. NMR (é): 1,13-1,3- (12H,m), 2,53(2H,b), 4,0-4,4(4H,m), 6,6(1H, széles). Elemanalízis a CuHi»N0s képlet alapján: számított: C: 56,03; H: 7,39; N: 5,45; mért: C: 56,18; H: 7,56; N: 5,45; B. Ciklizáció 200 mól% bázis felhasználásává1 155 mg (0,53 mmól) /5-klór-pivaloil-amino-malonátot oldunk 6 ml telrahidrofuránban és nitrogén atmoszférában -78 °C-ra hüljük. Az oldathoz 220 mól% mennyiségű lítium-diizopropilamidot (amelyet 0,167 ml, 1,2 mmól diizopropil-aminból és 1 ml 1,3 mólos buti Ili— tiumból készítünk 3 ml tetrahidrofuránban) adunk. A vilógossárga dianion oldatot lassan 4- -5 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 12 órán ót keverjük. Ezután az oldatot 75 ml éterrel hígítjuk és 25 ml 0,1 n BÓsavval, 25 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonóttal, majd 25 ml telített BÓoldallal mossuk. Az oldatot magnéziuroszulfóton megszórítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 114,4 mg (0,45 mmól, 84%) kívánt fi-laklóm vegyületet kapunk, ami megegyezik a 4. Példában leírt termékkel. 6. Példa Dietil-3-(S)-amino-l-malonil-2-azetidinon (XXXVII) A B. Módszer szerint N-Ox-L-szerin-diciklohexilamin-(CDCHA)-sóból és dietil-aminó-malonótból dietil-Noc-OX-L-szerilamino-malonátot állítunk elő. O. p.: 104-105 «C. (etilacetót hexán oldószerelegyből való ótkrislólyosítós után). NMR (é): l,l-l,35(6H,m), 4,0-4,35(8H,m), 5,l-5,2(lH,d), 7,3(5H,s), 7,5(5H,s), 8,1-8,15{ 1H, széles d), r°clpJJ=13,4(d=0,73, metanol). Elemanalízis a CjsHjíNjO» képlet alapján: számított: C: 62,24; H: 5,39: N: 5,81; mért: C: 61,89; H: 5,48; N: 5,87. 25 ml száraz tetrahidrofurónhoz 1,1 g (2,5 mmól) ox-védett szerilamidot és 0,78 g (3 mmól) trifenil-foszfint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük és 0,5 ml (2,5 mmól) diizopropil-azo-díkarboxilát 25 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük hozzá egy óra alatt. A beadagolás befejezése utón a színtelen oldatot bepóroljuk és kromalografáljuk (Bzilikagél, diklórmetán). H 1,1 g (2,45 mmól, 96%) kívánt 3-laklám vegyületet kapunk. 0. p.: 94-95 «C (etilacetót-hexán oldószerelegyből való átkriBtályositás utón). [cc]i>23=-70,2° (c=0,97, elunol); ‘H-NMR (é): 1,17-1,40 (6H,in), 3,87-4,4(6H,m), 4,87—5,0(lH,dd), 5,17(lH,s), 7,26(511,s), 7,47-7,60(5H,m); IR(KBr): 1730-1790 cm-‘.(széles, C=0). Elemanalízis a C2jHj«NjOi képlet alapján: számított: C: 64,55; H: 5,17: N: 6,03; mért: C: 65,28; H: 5,35; N: 6,07. A kívánt amino-vegyületel 324 mg (0,72 mmól) ox-védett -3-amino-ß-laktam 15 ml elanolo8 oldatának katalitikus hidrogénezésével nyerjük. Ezt 0,6 ml 1,2 n sósavat tartalmazó oldatban 80 mg 10% Pd/C katalizátor alkalmazásával 0,24 MPa nyomóssal 4,5 óráig végezzük. A reakcióelegyet ezután Celilen leszűrjük, a szűrési segédanyagot 50 ml etanollal mossuk, majd az egyesitett Bzűrletel bepóroljuk. A maradékot elanol-éter oldószerelegyből átkristályositjuk és 165,4 mg (0,59 mmól, 82%) kívánt terméket kapunk. 0. p.: 137-141« (bomlik); (cc]d”=-33,B(c=0,4, elanol) 'H-NMR (á): 1,16- -1,37(611,t), 3,93-4,4 (6H,m), 4,67-4,9<lH,m), 5,3(lH,s), 8-10(3H, széles); IR(KBr): 1780--1730 cm-1 (széles, C=0). Eleinanalizis a CiollnNiOsCl képlet alapján: számított: C: 42,86; H: 6,07; N: 10,0; mért: C: 42,88; H: 6,16; N: 10,07. 7. Példa l-[Di(etoxi-karbonil)-melil]-3-amino-4--metil-2-azetidinon 5 g (42 mmól) L-treonint 18 ml benzil-trietil-amraónium-hidroxiddal (40%-os melanolos oldat) elegyítünk, majd etanolból háromszor bepároljuk (100 ml). A kapott olajat 50 ml diinetilformamidban oldjuk és 10 g 1,2- -difenil-vinilén-karbonótlal reagáltatjuk 4 órán keresztül. Ezután a reakcióelegyet 1,2 n sósavval (40 ml) megsavanyítjuk és 200 ml elilacelóltal extraháljuk. A szerves fázist 3x100 ml vízzel, 100 ml telített sóoldattal mossuk ób magnézium-szulfáton megszórítjuk. Az oldatot bepóroljuk ób b maradékot 40 ml trifluor-ecetsavban oldjuk és 3 órahoBSzal keverjük. A trifluor-ecetsavat vákuumban lepároljuk és a maradékot 12 órán ót vákuumban szárítjuk. A nyersterméket 200 ml elilacetótban oldjuk, az oldatot 5x50 ml vízzel, 100 ml telített sóoldattal mossuk, majd nátriumszulfóton megszáritjuk. Az etilacetót térfogatát felére csökkentjük és 100 mól% diciklohexil-amint adunk az oldathoz. Állás közben az ox-védett-treonin diciklohexilamin sója kikristályosodik. 13,8 g (26,5 mmól, 63%) anyagot kapunk három részletben. 0. p.: 190--192 *C(elanol-éter oldószerelegyből átkristályosítva). NMR (CDCb/DMSO-de) (ő): 0,99--2,16(23H,m), 2,7-3,2(211, széles M), 3,7-3,76- (lH,d,J=6Hz), 4,27-4,5(211, széles m), 7,2(5H,s), 7,3-7,6(5H, széles ra). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
