195772. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(szubsztituált-metil)-azetidin-2-on-vegyületek előállítására
15 195772 16 2 g (3,85 mmól) ox-L-treonin diciklohexilamin sót, 0,57 g (4,3 mmól) N-hidroxi-benzotriazoll és 0,9 g (4,2 mmól) dietil-aminomaloriál-hidrokloridot oldunk 50 ml diklórmetánban. A veakcióelegyhez 1,8 g (4,3 mmól) l-ciklohexil-3-(2-morfolim-etü)-karbodiimid-meto-p-toluol-szulfátot adunk és szobahőmérsékleten 6 órahosszat keverjük. Ezután 100 ml etilacetóttal hígítjuk és 2x50 ml 0,18 m kénsavval, 3x25 ml 10%-os nátrium-karbonóttal, majd 50 ml telített sóoldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáton megszáritjuk és bepároljuk. A maradékot kromatografáljuk (szilikagé), 9:1 diklórmetán:éter) és 0,9137 g (1,84 mmól, 47%) N-dietoxi-karbonil-metilamidot kapunk. NMR (CDC13) (6): 1,06-1,37(9H,m), 3,87-3,93(lH,d,J=6Hz), 4,13--4,37(4H,<i), 3,67-4,77(2H, széles m), 5,07-5,13 (lH,d), 7,23(5H,s), 7,33-7,5(5H, széles m), 8,1- -8,25(111, széles d). 0,45 g (0,92 mmól) ox-L-lreonil-amíno-malonátot és 0,26 g (0,1 mmól) trifenilfoszfint oldunk 15 ml telrahidrofuránban. Az elegyhez 0,5 óra alatt 0,196 ml (0,1 mmól) diizopropil-azo-dikarboxilal 15 ml lelrahidrofurénban készült oldatát ceepegletjük, majd a reakcióelegyet bepéroljuk és kromatografáljuk (azilikagél, 9:1 diklórmetán'.éter). 0,32 g a terméket tartalmazó elegye! eluálunk. NMR analizia szerint ez a kívánt d-laktám terméket, dehidro-peptidet óa pirrolidont tartalmaz. A termékek aránya (73%) durván 2:1:1. Ismételt kromatografálás segítségével 50 mg (0,1 mmól, 11%) kívánt £-laktámol izolálunk. 0. p.: 140-142 °C. NMR (CDCb) <á): 1,16-1,14- (9H,m), 4,09-4,5(7H,m), 5,13(lH,s) 7,23{5H,s)-7,3-7,66(5H,m). Az ox-védőcsoportol a ciklizált termék etilalkoholban 10% palládium tartalmú aktív szón katalizátor alkalmazása mellett körülbelül 0,24 MPa hidrogén nyomáson végzett katalitikus hidrogénezésével lávolitjuk el. Dietil-3 (S) -amino- l-roalonil-4-metil-2-azetid inont kapunk. 8. Példa N[Di(etoxi-karbonil)-metill-3-[(R)-(t-buloxi-karbonil)-aminol-4(R)-(meloxi-karbo-nil)-2-azetidinon 1 g (6,7 mmól) L-eritro-ß-hidroxi-aszparaginsavat oldunk 15 ml metanolban, amely 1,1 ml tömény sósavat tartalmaz és az oldatot visszafolyatás melletti forrÓH hőmérsékletén tartjuk 3 órán ál. Lehűlés közben a reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot vákuumban szárítjuk. A szilárd terméket dietiléterrel eldolgozzuk, leszűrjük eB 1,32 g (99%) metil-ß-hidroxi-aszparaginsav-hidrokloridol kapunk, 0. p. kb. 182-183 °C. 600 mg (3,0 mmól) észter hidrokloridol oldunk 15 m! tetrahidrofurán-víz (1-1) elegy ben, amely 660 ing (3,0 mmól) t-butil-pirokarbonálol és 1,25 ml (9,0 nitnól) trietilamint tartalmaz. A reakcióelegyet 1,5 óra múlva 25 ml etilaceláttal extrádéi juk, majd 6 n sósavval 2 pH értékre savanyítjuk. A savas elegyet további 3x50 ml elilacelállal extrahóljuk. Az exlraktumokat egyesítjük, 50 ml telített sóoldattal mossuk és magnézíumszulfáton megszáritjuk. Szűrés és bepárlás után 632 mg (2,4 mmól, 80%) metil-N-(t-butoxi-karbonil)-L-eritro-fl-hidroxi-aszparaginsavat kapunk. NMR (CDCh) (í): l,46(9H,s), 3,8(3H,s), 4,53(lH,d), 4,8-4,9(1H,széles d), 5,?3-5,8(lH, széles d), és 6,9-7,1 (211, széles b). A t-butoxi-karbonil-védett észtert a B. módszer eljárása szerint dielil-amino-Tnalonáttal a (XXXV111) képletű amiddé alakítjuk. Az amidol trifenil-foszfinnal Ó6 diizopropil-azo-dikarboxiléttal reagáltatjuk és a kívánt terméket kapjuk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik előállítására, ahol az általános képletben R jelentése aminocsoport, flálimidocsoport, benziloxi-karbonil-amino-csoporl, difenil-oxazolin-2-on-3-il-csoport vagy 1-4 Bzénatomos alkilcsoport, Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 Bzénatomos alkilcsoport, Rj jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Y jelentése a (III) általános képletű szubsztituált melilcsoporl, amelyben R3 jelentése hidrogénatom vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, és R« jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amelyben R, Rl, R1 és Y jelentése a fentiekben megadott, X jelentése hidroxicsoport vagy halogénalora, gyűrűzérésnak vetünk alá, és a kapott terméket kívánt esetben sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyürüzórést dialkil-azodikarboxilát éB Bzerves foszforvegyülel segítségével hajtjuk végre olyan kiindulási anyag esetébon, amelyben X jelentése hidroxicsoport; és litium-dialkil-amiddal hajtjuk végre olyan kiindulási anyag esetében, amelyben X jelentése halogénntom. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szerves foszforvegyületet és a dialkil-azo-dikarboxilátot külön-külön legalább 100 mólszázalék mennyiségben alkalmazzuk, amennyiben a kiindulási anyagban X jelentése hidroxicsoport és a dilakil-amidol körülbelül 200 mólszázalék mennyiségben alkalmazzuk, amennyiben a kiindulási anyagban X jelentése halogénBtom. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
