195772. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(szubsztituált-metil)-azetidin-2-on-vegyületek előállítására
5 195772 6 jutunk. Ezután a szubsztituált amidol a találmány szerint az (I) általános képletű ß-laktám 2-azetidinonná ciklizáljuk. A fenti képletben R, Kl, RJ, X és Y jelentése a korábban az (1) általános képletre megadottal egyező. A (II) általános képletű szubsztituált Bmidot a (XVII) általános képletű amin és a karbonsav aktivált származéka reakciójával állítjuk elő. Ez az aktivált karbonsav-származék lehet savhalogenid, Bavazid, savanhidrid vagy úgynevezett aktív észter. A savhalogenideket, mint például savkloridot vagy savbromidot, az aminnal szobahőmérsékleten, inert oldószerben savmegkőtőszer, például trietilamin jelenlétében reagéltatjuk. Atnenynyiben az (I) általános képletben R jelentése védett aminocsoport vagy acil-amino-csoport, előnyösen aktív észtert alkalmazunk a szubsztituált amid előállítására. Az N-hidroxi-iraidekkel például N-hidroxi-szukcinimiddel és N-hidroxi-ftáiimiddel valamint N-hidroxi-benztriazollal képzett aktív észterek alkalmazhatók az eljárásban. Előnyösen alkalmazható aktív észter a N-hidroxi-benztriazollal képzett észter. A sav és klórhangyasav-metiléBZ- ter vagy klórhangyasav-izobutilészter felhasználásával készült aktív észterek is alkalmazhatók az eljárásban. A szubsztituált amid (II) általános képletű szubsztituált azetidinonná történő ciklizációját, amennyiben az általános képletben X jelentése hidroxicsoport, inert vízmentes oldószerben végezzük. Szerves foBzforvegyületet alkalmazunk erre a célra, amelyet trifenil-foszfin, trifenil-foszfit, difenil-fenil-foszfonát, és fenil-difenil-foszfinoát, valamint dialkil-azodikarboxilát reakciójával állítunk elő. A ciklizáció enyhe reakciókörülmények között könnyen végbemegy. A ciklizációt például körülbelül 15 °C és körűlbell 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A szerves foszforvegyülelet és a dilakil-azo-dikarboxilátot egyenként körülbelül 100-150 mólBzázalék menynyiségben alkalmazzuk a (II) általános képletű szubsztituált-amidra vonatkoztatva. Az alkalmazható oldószerek előnyösen alacsony forráspontéi, aprotikus, szerves oldószerek, amelyekben a kiindulási anyag és a reagensek oldhatók. A tetrahidrof urán előnyösen alkalmazható oldószer, de más közönséges oldószerek, mint például acetonitril, diotiléler, etilacetét, diklórmetán, dimetilformamid, és dimetil-acelamid, illetve ezek keverékei is alkalmazhatók. A tetrahidrofurén azért előnyösen alkalmazható oldószer, mert könnyen eltávolítható a reakcióelegyből. Előnyösen alkalmazható diai kil-azo-dikarboxilátok a dietil-azo-dikarboxilát és a díizopropil-azo-dikarboxilát. Előnyösen alkalmazható szerves foszforvegyület a trifenil-foszfin. A ciklizációt úgy hajtjuk végre, hogy (II) általános képletű szubsztituált-amid és a szerves foszforvegyülel kevert oldatához hozzáadjuk a dialkil-azo-dikarboxílátot. A ciklizáció rendszerint egy órán belül befejeződik, amennyiben a reakciót kis mennyiségű anyaggal és az előnyős trifenilfoszfin felhasználásával végezzük. Nagyobb mennyiségű anyagok alkalmazása esetében a reakció valamivel hosszabb idő alatt játszódik le. A találmány szerinti eljárás egyik alkalmazása során N-(benziloxi-karbonil)-L-szerinl kapcsolunk dietil-amino-malonéttal és (XIX) általános képletű dipeptidel állítunk elő olyan (II) általános képletű szubsztituált amidot, amelyben R jelentése védett aminocsoport, X jelentése hidroxicsoport Rí és Rj jelentése hidrogénatom és Y jelentése (XVIII) képletű csoport). A dipeptidel trifenil-foszfinnal és dietil-azo-dikarboxiláttal reagállatjuk éB az alábbi reakcióvézlatnak megfelelően (XX) képletű N-[di(etoxi-karbonil)-metíl]-3-[ (benziloxi-karbonil)-amino]-2-azetidinont és kis mennyiségű (XXI) képletű aziridin mellékterméket kaptunk. Az eljárás végrehajtása során, minden olyan karboxicsoporlol, amely nem szükséges a kivént (XVII) általános képletű aminnal történő amidképzéshez szokásosan alkalmazott karboxivédőcsoportokkal látunk el. Hasonlóan a szabad aininocsoportokat, például, amennyiben R jelentése aminocsoport, amino-védőcsoportokkal látjuk el az eljárás sorén. Amennyiben a találmány szerinti eljárást (II) általános képletű ß-halogen-szubszliluált-amidokkal (amelyekben X jelentése halogénatom) hajtjuk végre, a jS-laktómmá történő ciklizációt erős bázissal, például litium-dialkil-amiddal, mint például lilium-di(t-butil)-amiddal vagy litium-di(izopropil)-amiddal illetve hasonlókkal, vagy lilium-hexainelil-diszilazánnal hajtjuk végre. A ciklizációt vízmentes körülmények között, inert, aprotikus szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, dimetilformamidban, vagy dimetil-acelamidban végezzük. A reakcióban ilyen oldószerek keveréke is alkalmazható. A reakcióban előnyösen alkalmazható bázis a líliumdialkil-amid, mint a lílium-diizopropil-amid. Az előnyösen alkalmazható bázissal n reakciót kezdetben körülbelül -80 °C-25 °C közötti hőmérsékleten végezzük, amikor a szubsztituált-amid amiorios formája kialakul. Ezután a reakcióelegy hőmérsékletéi körülbelül 10 °C-25 °C közötti értékre hagyjuk emelkedni, miközben ß-laklara-gyürü képződik. A legjobb ß -laktóm termelést az előnyösen alkalmazott bázis szubszliluáJl-amidrn vonatkoztatott körülbelül 200 mólszázaléknyi mennyiségének felhasználásával érhetjük el. Amennyiben 100 móiszézalókny i bázist alkalmazunk a kívánt /»-laktam tenné-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ■1
