195772. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(szubsztituált-metil)-azetidin-2-on-vegyületek előállítására
kel kisebb mennyiségben kapjuk és abban az esetben, amikor Y ész te re zett-kar boxi-szubsztituált-me tilcsoporl, a főtermék a szubsztituált 2-pirrolidon. A találmány szerinti eljárás során a négytagú ű-laktámgyürüvel történő szelektív ciklizáció játszódik le. A (II) általános képletű /j-BZubszlituált-amid N-alkilezése megy végbe és nem az elektronszívó szubsztiluens(eke)t tartalmazó tc’-szénatom C-alkilezése történik meg. Az aktív metilén csoport C-alkilezése várható lenne, mivel az amid N-H kötés és az cc'-CH kötéB savassága csak kis mértékben különbözik. Például a (XXII) képletű benziloxi-karbonil-védett-BZeril-amino-malonát C-alkilezéssel lejátszódó ciklizációja a (XXIII) képletű öttagú pirrolidon gyűrűt eredményezné. Azt találtuk, hogy minél nagyobb az oc'CH proton savassága, annál szelektívebbé vélik az amid N-H alkilezés és a négytagú ß-laktám termék keletkezése túlsúlyba kerül. Az (la) általános képletű ß-laktäm vegyületeket a találmány szerinti eljárással előnyösen a (II) általános képletű (amelyben X jelentése hidroxicsoport) ß-hidroxi-szubsztituált-amid trifenil-foszfin és dialkilazo-dikarboxilát segítségével végrehajtott ciklizálásával állítjuk elő. A találmány szerinti eljárás fenti foganalosítási módja során előnyösen alkalmazható védett aminocBoport a benziloxi-karbonilamino-csoport. Különösen előnyösen alkalmazható védett aminocsoporl a (XXV) képletű 4,5-difenil-4-oxazolin-2-on-c8oport. A találmány szerinti eljárás más előnyös foganatosítási módja során L-szerint reagáltatunk 1,2-difenil-vinilénkarbonáttal és (XXVI) általános képletű 4,5-difenil-4-oxazolin-2-on-vódőcBoporttal védett L-szerinl kapunk, majd ezt N-hidroxi-benzlriazollal észterré alakítjuk és dielil-amino-malonát segítségével (II) általános képletű dipeptidet képezünk belőle, ahol az általános képletben R jelentése vódett-amino-csoport, X jelentése hidroxilcBoport, Rí és Rs jelentése hidrogénatom és Y jelentése di(etoxi-karbonil)-metil-csoport. A (XXVI) képletű ox-védett-dipeptidet trifenilfoszfinnal és diizopropil-azo-dikarboxiláttal (DIÁD) reagáltatjuk és (XXVII) képletű 3-ox-védeltamino-/j-laktámot kapunk termékként. A találmány szerinti eljárás további előnyös foganalosítási módja során L-treonínl (XXVIII) képletű ox-védetl származékká alakítunk, ezt dietil-amino-malonáttal kapcsoljuk és a (XXIX) képletű dipeptidet trifenilfoszfin és diizopropil-azo-dikarboxilát segítségével a (XXX) képletű ox-védelt-3-amirio-2-azelidinonná alakítjuk. A 3-helyzetben védetl-amino-2-azetidinonok amino-védócsoportját eltávolítjuk és 3-amino-azetidinonokat kapunk. Például a 7 19 fenti előnyös foganatositási mód során a benziloxikarbonil védőcsoportot szénhordozóra felviit palládium katalizátor felhasználásával végrehajtott hidrogénezéssel távolítjuk el és a (XXVII) képletű vegyületból a (XXXI) képletű terméket kapjuk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű ß-laktain vegyületek az antibiotikumok és a ß-laktainaz inhibitorok szintézisének hasznos közbenső termékei. A penem, a penam, az oxapenein, az oxacefalosporin, a klavulánsav, a monobaktam, és a tienomicin szerkezeLü anyagok számos olyan szintézisét dolgozták ki, amely szubsztituált 2-azetidinont használ fel. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű anyagok ezekben a szintézisekben közvetlenül felhasználhatók vagy a szakirodalomban ismert eljárásokkal a fenti szintézisek számára alkalmas közbenső termékekké alakíthatók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből Bently, P. H. és munkatársai, „Recent Advances in the Chemistry of ß-Lactam Antibiotics”, 1981, p. 175, Tetrahedron Letters, 1979, 1889 és Parker, R. M. és munkatársai, J. Chera. Soc. Chem. Connnun., 1977, 905, 906., által leirt eljárással klavulánsav és analógjai állíthatók elő. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket ismert módszerekkel a megfelelő kiindulási anyagokká alakítva, Cania, L. D. és munkatársai Tetrahedron Letters, 44, 4233. 1-oxa-penámokszin- Lézisére kidolgozott módszerével 1-oxa-penámokká (oxa-bisz-norpenicillinekké) alakíthatjuk át. Bizonyos, a találmány szerinti eljáróssul előállított vegyületek alkalmas közbenső termékei a fentebb emlitett 3-(acil-amino)-2-azetidinonok szintézisének. Például, amennyiben az (I) általános képletben R jelentése 3-védett-amino-csoport vagy 3- amino-csoport, a vegyületek alkalmas kiindulási Bnyagok 3-(acil-amino)-szubsztituált baktériumellenes azetidinonok előállítására. Például az amino-vedett-ß-laktäm védö- CBoportjót eltávolítjuk és 3-amino-ß-laktamot állítunk elő. Ezután ezt más ß-laktam vegyületek, mint például 6-APA eB 7-ACA acilezésére alkalmazott szokásos módszerrel acilezzük. Ilyen acilezési módszer például az acilezö egységnek megfelelő sav aktív savszármuzékéval, például Bavhalogeniddel és aktív észterrel történő reakció. A sav és metil-klórformiál vagy izobutilklórformiát, illetve N-hidroxi-heterociklusos vegyület, mint például N-hidroxi-benzotriazol vagy N-hidroxi-szukcinimid reakciójával előállított aktív észter használható. A 3-amino-2-azetidinon acilezése során a molekulában találhuló valamennyi szabad nminocKuporLoL és karboxíc8oportot a szokásos módszerekkel védőcsoporttal kell ellátni. Az N-ldi(metoxi-karbonil)-metil]-3-amino-4-(benziloxi-karbonil)-2-azatidinont N-(t-bu-2 8 1577 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 C0 65
