195772. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(szubsztituált-metil)-azetidin-2-on-vegyületek előállítására
3 195772 4 A találmány tárgya eljárás új N-(monovagy diszubsztituált-metil)-azetidin-2-on vegyületek előállítására melynek sorén ß-hidroxi- vagy ß-halo-N-(mono- vagy dißzubsztituált-inetil)-amidokal ciklizálunk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmas közbenső termékek monociklusos ß-laktám antibiotikumok, ß-laktamäz-inhibitorok és biciklusos ß-laktäm-antibiotikumok szintézise Bzámára. A fi-laktára antibiotikumok közé tartozik a jól ismert penicillin és a cefalosporin. Az utóbbi időben új ß-laktám antibiotikumokat fedeztek fel. Ilyenek például a tienamicin, a nokardicin, a klavulánsav, az izoklavulánsav és a monobaktám (887,428 számú belga szabadalmi leírás). A ö-laktám szerkezetű antibiotikumok jelentősége miatt szükségessé vált új eljárás kidolgozása előállításukra. 0-laktám-származékok előállítását számos irodalom ismerteti, A J. Org. Chem., 46, 1229 (1981) cikke N-aril-3-amino-fi-laktám-származékokat ír le, a ß-hidroxi-tc-aminosav-arilamidok gyűrűzárásával. Ugyancsak N-aril-ß-laktám-származékok előállítását ismerteti a J. Am. Chem. Soc., J03, 4582 (1981) cikke, védett szeril-p-alkoxi-fenil-glicin dipeptidek gyűrűzárásával. Ezen vegyületek 1-helyzetben levő ccprotonja azonban nem savas. Amennyiben a gyűrűzárást a találmány szerinti N-szubsztituens jelenlétében hajtanánk végre (az oc~ -proton savas jellegű), az irodalom ismeretében pirrolidinon-Bzármazékot kellene kapnunk. Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány Bzerinti eljárással az új (I) általános kópletű monociklusos 0-laktémok keletkeznek, ahol az általános képletben R jelentése aminocsoporl, ftálimidocsoport, benziloxi-karbonil-amino-csoport, difenil-oxazolin-2-on-3-il-CBoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 BzénatoiDOS alkilcBoport, Rí jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénalomos alkilcsoport, Y jelentése a (III) általános képletű szubsztiluált metilcsoport, amelyben Ra jelentése hidrogénatom vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, és R« jelentése 1-4 szónatomos alkilcsoport. A találmány szerinti eljárással az (I) általános kópletű vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű ß-hidroxi- vagy />-halogón-szubBzlituált amidot ciklizáljuk. A (II) általános képletben R, R1, R1 és Y a fenti, és X jelentése hidroxicsoport vagy halogénatom. A találmány szerinti eljárást olyan (II) általénoB kópletű vegyületek esetében, amelyekben X jelentése hidroxicsoport, dialkil-azo-dikarboxilát és foszfortartalmú vegyület, amely lehet trifenil-foszfin, trifenil-foszfit, difenil-fenil-foszfonát és fenil-difenil-foszfinoát, felhasználáséval készített komplex segítségével végezzük; az olyan (II) általános képletű vegyületek esetében, amelyekben X jelentése halogénatom, mint például klóratom vagy brómatom, a ciklizálást litium-dialkilamid segítségével végezzük. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ß-laklóm antibiotikumok és ß-laktamáz inhibitorok szintézisének alkalmas közbenső termékei. A fenti meghatározásokban 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport alatt metoxicsoportot, etoxicBo portot, propoxicsoporlol, izopropoxicsoportot, butil-oxi-csoportot, és l-bulil-oxi-csoportot, az 1-4 szénatomszámú alkilcsoport elnevezés alatt egyenes és elágazó szénléncú 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, például metilcsoportot, etilcsoportot, propilcsoportot, izopropilcBoportol, bulilcsoporlot, szek-butil-csoportot és t-butil-csoportot, a halogénatom elnevezés alatt fluoratomot, klóratomot, brómalomot és jódatomot értünk. (1-4 szénatomszámú alkoxi)-karbonil-csoport például a metoxi-kar bonil-, etoxí-karbonil-, propoxi-karbonil-, t-butoxi-karbonil- vagy butoxi-karbonil-csoport. Az (I) általános képletben Y szimbólummal jelzett szubsztituált metilcsoport; például (metoxi-kar bonil)-me til-csoport, (etoxi-karbonil)-metil-csoport vagy di(etoxi-karbonil)-me til-csoport. Amennyiben az (I) általános képletű vegyületben szabad aminocsoporl vagy szabad karboxicsoport van jelen, ezek só formájúak is lehetnek. Például, amennyiben R jelentése szabad aminocsoport, a savaddíciós sók alkalmas savakkal, mint sósavval, kénsavval, hidrogénbromiddal, trifluor-ecetsavval, vagy hangyasavval képezhetők. A sók a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek izolálása ób tisztítása során lehetnek igen előnyösek. Az olyan (1) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése szabad aminocsoport, és ez só formájában stabilabb, só formában tárolhatók. A 3-amino-azetidinonok esetében előnyösen alkalmazható só a sósavval képzett savaddíciós só. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, oly módon, hogy a (II) általános képletű vegyülelel, ahol az általános képletben R, Rl, Rz ób Y jelentése a fent megadott, X jelentése hidroxicsoport vagy halogénatom, gyűrűzárési reakcióba visszük. Ha a (Illa) általános képletű ß-hidroxi- vagy ß-halogén-karbonsavat, amelyben X jelentése hidroxicsoport vagy halogénalom (XVII) általános képletű aminnal reagaltatjuk, a (11) általános képletű szubeztituáli amidhoz 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
