195769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Új amidin vegyületek és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 195769 a véráram biztosítása szem pontjából. -Azonban,1 ez az enzim bármilyen oknál fogva rendellenesen aktiválódik, vérzékenység! betegséget, okozhat. Ez az enzim a gyulladások képződősóben is szerepet játszik, mivel a Vaszkulá- 5 fis permeábilitást növeli, és ödémát vagy hasonló szimptómát. okoz. Ezért ennek az enzimnek az inhibitora vérzékenységgel kapcsolatos betegségek ellen és gyulladás-ellenes szerként alkalmazható. 10 III. Kallikrein: A Kallikrein általában a prekallikrein prekurzor formájában van jelen a vérben, a szervekben és mirigyekben, és a Hageman-faktor vagy egyéb proteázok hatására aktiválódik. Ez az enzim szerepet ját- 15 szik a hipotenziv kallikrein-kinin rendszerben, amely a hipertenzív rein-angiotenzin rendszerrel ellentétesen működik, és a vérnyomás szabályozásában fontos szerepet játszik. Ez az enzim szintén részt vesz az exo- 20 gén koagulációs rendszerben is. Ezen kívül a szervekből vagy mirigyekből származó kallikrein a helyi keringés javításában fontos szerepet játszik. Azonban ha a kaliberem rendellenesen aktiválódik - különösen rendellenes ^5 helyi aktiválódás esetén a koagulációs rendszer túlzott működése következtében a helyi keringés nem lesz megfelelő, és igy gyulladás, fekély vagy hasonló rendellenesség keletkezik; Ezért a kallikrein-inhibitor a vérnyomás szabályozásában fontos szerepet játszik, és gyulladás vagy fekély kezelésére alkalmas. IV. Tromhin: A trombin vérkoagulációs aktivitással rendelkező enzimként ismert. Normái állapotában a trombin a vérben lévő protromhin aktiválódása során képződik, a véredény fala megsérül. A trobin a vérben lévő fibrinogént fihrinné bontja le. A kapott fibrin lerakódik a véredény megsérült falára, és igy megakadályozza, hogy a plazmakomponensek kiszivárogjanak, és egyidejűleg elősegíti a szövetek újraképződését. Azonban, amikor bármilyen okból kifolyólag a koaguláeiós re ndszer rendellenesen aktiválódik, nagyszámú finom trombusz képződik a kapilláris erekben az egész testben. Ezért a találmány szerinti vegyület ilyen jellegű betegség kezelésére is alkalmas. A találmány szerinti vegyületek anti-tripszin, anti-plazmin, anti-kallikrein és anti-trombin aktivitását Muramatsu és társai (M. Murawatsu, T. Onishi, S. Makino, Y. Hayashi és S. Fujii, J. of Biochem., 58, 214 /1965/) módszerével viszgáltuk. Az eredményeket az 1. táblázatban mutatjuk be. Az 1. táblázatban foglalt adatok a vizsgált vegyületeknek azt a moláris koncentrációját (ID 50) mutatják, amely 50%-ban gátolja az egyes enzimek aktivitását TAME (Lozilarginin-metil-észter) hidrolizalása esetén. A vegyületek száma megfelel a kiviteli példákban előólított vegyületek számánál:. A zárójelben lévő adatok a százalékos gátlást mutatják, akkor, amikor a vegyületet 10-5 mól/1 koncentrációban alkalmazzuk. 1. táblázat Vegyület Tripszin Plazmin Kallikrein Trombin száma l, 1 X 10-5 8 X 10-7 7 X 10-7 9 x 10-6 2. 1 X 10-6 2 X 10-6 8 X 10-7 3 X ío-6 3. 3 X 10-7 1 X 10-6 6 X 10-7 8 x 10-7 4. 3 X 10-6 1 X 10-6 4 X 10-7 2 x io-® 5. 6 X 10-« 1 X io-B 5 X 10-7 2 x 10-« 6. 2 X 10-6 3 X io-« 9 X 10-7 2 x 10-6 7. 6 X 10-1 5 X 10-6 4 X 10-« 6 x 10"6 9. 6 X io-6 2 X 10-6 9 X 10-7 6 x IO'7 15. 2 X io-6 2 X 10"G 1 X 10-6 1 x 10-6 16. 4 X 10-6 9 X 10-7 3 X io-6 (49) 18. 2 X 10-« 6 X 10-7 2 X 10-6 5 x 10"6 A találmány szerint előállított vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik erős Cl-észteráz (Cir, Cls) inhibitor aktivitással rendelkeznek, vagyis képesek a kiegészítő anyag (komplement) által közvetített hemolizis megakadályozására, és terápiás aktivitással rendelkeznek a Forssmari sokk ellen, amelynek során a kiegészítő anyag rendszer aktiválódását egy immun komplex okozza. Ez azt jelzi, hogy a találmány szerint előállított vegyületek kiegészítő anyag ellenes szerként is 55 alkalmasak, és allergiás betegségek, például a kiegészítő anyaggal kapcsolatos nefritisz kezelésére is használhatók. A kiegészítő anyagok élő szervezetben való szerepét a betegség, és a kiegészítő 50 anyag közötti kapcsolatot, az inhibitor klinikai jelentőségét és a vizsgálatok jelentőségét (a Cir, Cls kiegészítő anyag által közvetített hemolizis gátlását és a Forssman sokk gátlását) a következő vizsgálatokon mutatjuk be. Kiegészítő anyag (komplement) ellenes aktivitás: (1) Cir, Cls 5
