195769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Új amidin vegyületek és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 195769 6-éteri’el, acetonnal vagy etil-acetáttal keverjük össze, és igy (I) általános képletéi -vegyületeket nyerjük. Egy másik eljárás során, amikor a (II) általános képletéi vegyület reaktiv intermedierjeként egy sav-halogenidet, kívánunk felhasználni, a (II) általános képletéi származékot egy sav-halogénezöszerrel, például tionil-kloriddal, tionil-bromiddal, foszfor-pent.akloriddal vagy hasonló vegyülettel reagáltatjuk, és igy a (IV) általános képletéi sav-halogenidet kapjuk, mely képletben Rí, Rz és R3 jelentése az (I) általános képletnél megadott és X jelentése halogénatom. A sav-halogenidet a (III) képletéi 6-amidino-2-naftol oldatéhoz előnyösen savaddiciós só formájában adjuk, melyet előzetesen dimetil-formamidban, piridinben, dimetil-szulfoxidban vagy hasonló oldószerben oldottunk, majd a reakciót egy dehidrohalogénező szer jelenlétében hajtjuk végre. Dehidrohalogénezőszerként például szervetlen bázisokat (például kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot, nátrium-hidroxidot) és szerves bázisokat (például trietil-amint, piridint, dimetil-anilint) alkalmazhatunk. Ezek közül a bázisok közül a piridin az előnyös. Bár a reakció könnyen végbemegy -30 és 80 °C közötti hőmérsékleten, a mellékreakciók elkerülése céljából a reakció kezdeti szakaszában jéghűtést alkalmazunk, majd később szobahőmérsékleten hajtjuk végre a reagáltatást. A reakció 2-5 óra alatt befejeződik, bér a reakcióelegyet állni hagyhatjuk egy éjszakán keresztül is. Miután a reakció befejeződött, a reakcióelegyet szokásos módon kezeljük. Például, ha piridint alkalmaztunk reakcíóközegként, egy oldószert, például etil-étert vagy etil-acetátot adunk a reakcióelegy hez, kicsapjuk a szilárd reakcióterméket, amelyet egy megfelelő oldószerből, például metanol és etil-éter elegyéböl kristályosítottunk át az (I) általános képletű vegyület előállítása céljából. A (III) képletű vegyületet egy amidino-csoporton védett megfelelő termékkel is helyettesíthetjük, és ez utóbbi vegyületet is reagálatathatjuk az amidino-csoporton védőcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából a (II) általános képletű vegyülettel. Az (1) általános képletű vegyületről az amidino-védőcsoportot szokványos módszerekkel hasíthatjuk le. Az amidino-védöcsoport szokványos védőcsoport lehet. Példaként ezekre a benzil-oxi-karbonil- vagy t-butoxi-karbonil-csoportot említhetjük. Az amidino-védőcsoportot pédául reduktív eliminációval palládium-csontszén katalizátoron vagy trifluor-ecetsavval vagy hidrogén-bromid és ecetsav keverékével hasíthatjuk le. Szükség esetén a találmány szerinti vegyületek savaddiciós sóit szokványos módszerekkel állthatjuk elő. Például a találmány szerinti vegyületek karbonátját egy oldószerben, például metanolban, vagy dimetil-formamidban oldhatjuk vagy szuszpendálhatjuk, és a karbonátot sav, például metánszulfonsav vagy sósav hozzáadásával oldjuk. A kapott oldathoz oldószert például etil-étert vagy etil-acetátot adunk, és így a megfelelő savaddiciós sót kapjuk. A gyógyászatilag alkalmas sók közé tartoznak például a szervetlen savakkal, mint például a sósavval, kénsavval és foszforsavval, és a szerves savakkal, például az ecetsavval, tejsawal, citromsavval, metánszulfonsavval, borostyánkósavval, fumársavval és almasavval képzett sók. A találmány szerinti vegyületek és gyógyászatiig alkalmas savaddiciós sóik jelentés gátló hatással rendelkeznek a proteázokkal, például a tripszinnel, plazminnal, kallikreinnel és trombinnal szemben, és hasnyálmirigy gyulladás kezelésekor anti-tripszin hatású szerként, vérzéses betegségek esetén anti-plazmin vagy anti-kallikrein hatású szerként, és vérrögképződés esetén antí-trombin hatású szerként alkalmazhatók. A találmány szerint előállított vegyületek könnyen abszorbeálódnak, és igy nem csak akkor hatékonyak, ha injekció formájában adagoljuk őket a betegeknek, hanem orálisan vagy rektálisan adagolva is megfelelő hatással rendelkeznek. A fentiekben említett protázokkal kapcsolatban az élő szervezetben játszott szerepüket, a betegséggel való kapcsolatukat, a proteáz-inhibitor hatású vegyületek klinikai jelentőségét és a vizsgálatok jelentőségét az alábbiakban magyarázzuk. I. Tripszin: A tripszin egy olyan proteáz, amely eredetileg tripszinogén proenzim formájában létezik a hasnyálmirigyben, és a proenzim a vékonybélben választódik ki, ahol tripszinné alakul át az ott lévő enterokináz aktiviló hatáséra. A tripszin egyike az emésztőenzimeknek. Ha a tripszinogén a hasnyálmirigyben bármilyen módon aktiválódik, és tripszin képződik belőle, a hasnyálmirigy szövete oly mértékben károsodik, hogy a hasnyálmirigy gyulladás klinikai tüneteit mutatja. Ismert, hogy ha vizsgálati állatként patkányt alkalmaznak, és tripszint közvetlenül a hasnyálmirigybe injektálnak, hasnyálmirigy gyulladás tünetei figyelhetők meg, de a betegség egy tripszin-inhibitorral kezelhető. Ebből a kísérletből az a következtetés vonható le, hogy a találmány szerint előállított vegyületek, mivel erős tripszin-inhibitor hatásúak, anti-tripszin-szerként alkalmazhatók, amely a hasnyálmirigy gyulladás klinikai kezelésére alkalmas. II. Plazmin: A plazmin egy olyan enzim, amely a vérben van jelen, általában plazminogén proenzim formájában, amely egy plazminogén szövet aktivátor, például az urokinéz hatására plazminná aktiválódik. Ez az enzim a trombinnal ellentétes módon működik, vagyis a fibrint feloldja. Ezért a plazminnak fontos szerepe van a kapilláris erekben lévő 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
