195762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új buténsav-származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
4 19576: 5 (-)-mentollal vagy ( + )-mentoiial végezzük. A reakció szempontjából közömbös oldószerek főbb típusai a benzol és homológjai, a klórozott szénhidrogének, mint pl. diklór-mentén, kloroform és diklór-etán, a különböző éterek, igy dietil-éter, tetrahidrofurán és dioxán, továbbá az etil-acetát és hasonlók. Katalizátorként elsősorban a 4-dimetilamino-piridin és piridin jön számításba. A reakciót 0 °C körüli és 50 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. Ha a (II) képletű vegyületet rövid szénláncú alkilésztere, pl. metil- vagy etil- vagy butil-észtere formájában alkalmazzuk, akkor reaktánsként célszerűen a megfelelő konfigurációjú alkálifém-mentilátot, előnyösen a nátrium-raentilátot használjuk. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy acetofenont reagáltatunk glioxilsav-(-)-mentil-észterrel, vagy glíoxilsav-( + )-mentil-észterrel. A reakciót ecetsavanhidrid vagy más vizelvonószer jelenlétében végezzük. A kapott terméket ezután kívánt esetben (Ib) általános képletű Z-izomerré alakíthatjuk. Az átizomerizálást előnyösen ultraibolya fénnyel történő besugárzással végezzük. A találmányt közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. J. példa (E)-4 -fenil-4-oxo-2- b u tén sav-(-)-mentil-észter 5,0 g (0,028 mól) (E)-4-fenil-4-oxo-2-buténsavat 60 ml vízmentes diklór-metánban oldunk, és 4,43 g (0,028 mól) (-)-mentolt valamint 0,34 g (0,003 mól) 4-dimetilamino-piridint adunk az oldathoz. Az oldatot 0 °C-ra hütjük és 5,86 g (0,028 mól) N,N-diciklohexil-karbodiimid 20 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát adjuk hozzá. Az oldatot fél órán ét 0 "C-on, majd egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a kivált diciklohexil-karbamidot szűrjük, a diklór metános szűrletet az alábbi sorrendben extrahéljuk: a. ) háromszor 15 ml In vizes sósav-oldattal, b. ) egyszer 15 ml vízzel, c.) háromszor 15 ml telített vizes nétrium-karbonát-oldattal és d.) egyszer 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal. Ezután a szerves fázist tömörített szilikagélen szűrjük, majd izzított magnéziumszulféttal vízmentesitjük és bepéroljuk. 8,38 g (94%) sötétbarna olajat kapunk, melyet oszlopkromatográfiás módszerrel (Adszorbens: Kieselgel 60, 0,040-0,063 mm; eluens: diklór-metán) tisztítunk. Kitermelés: 6,5 g cím szerinti vegyület. Rr=0,58 (diklór-metán). fcc]2SD=—63,3° (c=2,l, kloroform). 2. példa (E)-4-fenil-4-oxo-2-buténsav-(+)-mentil-észter 5,0 g (0,028 mól) (E)-4-fenil-4-oxo-2-buténsavat 60 ml vízmentes diklór-metánban oldunk, majd 4,43 g (0,028 mól) (+)-mentolt és 0,34 g iü,003 mól) 4-dimetilamino-piridint adunk az oldathoz. Az oldatot 0 "C-ra hűtjük és 5,86 g (0,028 mól) N,N-diciklohexil-kafbodiimid 20 ml diklór-metánnal készült oldatét adjuk hozzá. Az oldatot fél órán ét 0 °C-on, ezt követően egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután az 1. példában leírt módon feldolgozzuk. A nyers-termék tömege 8,1 g (91%), sötétbarna olaj, melyet az 1. példa szerint oszlopkromatográfiés módszerrel tisztítunk. Kitermelés: 6,7 g cím szerinti vegyület. Rf=0,78 (diklór-metán). [oc]2;;d=+650 (c=2, kloroform). 3. példa (Z)-4-fenil-4-oxo-2-buténsav-(-)-mentil-észter 3,0 g (0,009 mól) (E)-4-fenil-4-oxo-2-buténsav-(-)-mentil-észtert 100 ml vízmentes acetonban feloldunk és az oldatot ultraibolya fénnyel besugározzuk. Három órai besugárzás után az oldatot bepároljuk és a maradékot n-hexánból kristályosítjuk. Kitermelés: 1,9 g cím szerinti vegyület. O.p.: 85-87 "C. [cc]2Sd=-74,7° (c=l, kloroform). 4. példa (Z)-4-fenil-4-oxo-2-buténsav-(+)-nientil-észtéi• 2,0 g (0,006 mól) (E)-4-fenil-4-oxo-2-buténsav-(+)-mentil-észtert 100 ml vízmentes acetonban oldunk é6 az oldatot ultraibolya fénnyel két órán át besugározzuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot n-hexénból kristályosítjuk. Kitermelés: 1,2 g cim szerinti vegyület. O.p.: 85-87 "C. [oc]2SD=+82,5n (c=l, kloroform). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás E-konfigurációjú (la) általános képletű buténsav-szérmazékok - ebben a képletben R (-)-mentil- vagy (+)-mentilcsoportot jelent -, valamint (Ib) általános képletü Z-izomerjeik - ahol R jelentése a fenti - előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
