195760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzofenon-származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
14 195760 15 tot képvisel és ebből a hidroxilcsoportol átészterezéssel szabadítjuk fel, amit valamilyen savas vagy bázisos reagens, így egy ásványi sav, mint pl. kénsav, vagy pedig egy alksliféro-hidroxid vagy -alkoholét, mint pl. nálrium-hidroxid vagy egy nátriura-(rövidszénláncú)-alkanolét jelenlétében egy alkohollal, mint pl. egy rövidszénláncú alkanollal végzett kezeléssel valósítunk meg. A (XXXVII) általános képletű kiindulási vegyületekel önmagukban véve ismert eljárásokkal lehet előállítani. Ennek során a (lie), vagy (Ilf) (XXXIV) általános képletű vegyületekből indulunk ki, de a fenolos hidroxilcsoport helyett X13 helyettesítőt hordozó (V), (XXI), (XXIII), (XXVII) vagy (XXVIII) általános képletű vegyületeket, továbbá az R’O- általános képletű csoport helyett egy X13 helyettesítőt tartalmazó (II), (lib), (IV), (VII) vagy (XXII) általános képletű vegyületeket, valamint az R"0- általános képletű csoport helyett más Xis helyettesítőt hordozó (XXIX) vagy (XXX) általános képletű vegyületeket is használhatjuk a (XXXVII) általános képletű vegyülelek kiindulási anyagaként és emellett például a megadott eljárási módokat alkalmazzuk. Az (V), (XXI), (XXIII), (XXVII) és (XXVIII) általános képletű vegyületek fenolos hidroxicsoportját például szililezéssel, ill. (XXI), (XXIII), (XXVII) és (XXVIII) általános képletű vegyületek ugyanezen csoportját benzilezéssel, acilezéssel, alkilezéssel vagy szililezéssel átmeneti jelleggel meg lehet védeni és a reakció lefolytatása után a védőcsoportot lehasíthatjuk. A találmány szerint előállítható vegyüieteket másféle (I) általános képletű vegvöletekké is átalakíthatjuk. Egy szabad R karbcxilcsoportot további ammóniával reagálhatva R karbamoilcsoporttá lehel átalakítani. Ezt a reakciót a szokásos módon, az átmenetileg keletkezett ammóniumsó dehidratálásával valósítjuk meg, így például benzollal vagy toluollal azeotrop desztillációt végzünk, vagy szárazon történő hevítést alkalmazunk. Az R szabad karboxilcsoporlnak a fentiekben ismertetett átalakítását amidéit R karboxilcsoporttá azonban úgy is elvégezhetjük, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet, ahol R karboxilcsoportot képvisel, előtt a szokásos módon valamilyen reakcióképes származékká, így például egy foszfor-halogeniddel vagy egy kén-halogeniddel, mint pl. foszfor-trikloriddal, foszfor-tribromiddal, foszfor-pentakloriddal vagy ként-diklorid-oxiddal (tionil-kloriddal) savhalogeniddé, vagy egy megfelelő alkohollal, illetve aminnal végzett reakcióval valamilyen reakcióképes észterré, azaz elektronvonzó szerkezetű észterré, mint pl. fenollal, tiofenollal, p-nitro-fenollal vagy ciano-metil-alkohollal képezett észterré, illetve reakcióképes amiddé, mint pl. imidazolból vagy 3,5-dimetil-pirazolból levezetett amiddé alakítjuk át, majd az így kapott reakcióképes származékot szokásos módon reagáltalva a kívánt R csoportot kialakítjuk. Egy észterezett R rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport a szokásos módon, így például valamilyen katalizátor jelenlétében végzett hidrolízissel (a katalizátor például egy bázisos vagy savas szer, példának okáért egy erős bázis, mint pl. nátrium- vagy kálium-hidroxid, illetve egy ásványi sav, mint pl. sósav, kénsav vagy foBzforsav lehet) alakítható át szabad R karboxilcsoporttá. Egy R karbamoilcBoportot a szokásos módon, igy például valamilyen katalizátor jelenlétében végzett hidrolízissel át lehet alakítnri szabad R karboxilcsoporttá. Az említett katalizátor például valamilyen erős bázis, igy egy alkólifém-hidroxid, alkáliföldfém-hidroxid, alkálifém-karbonát vagy alkáliföldfém-karbonát, mint pl. nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát, vagy pedig valamilyen erős sav, igy egy ásványi sav, mint pl. sósav, kénsav vagy foszforsav lehet. A kiindulási anyagok és a munkamódszerek megválasztásától függően az új vegyületek bármelyik lehetséges izomerjűk alakjában vagy ilyenek elegyének alakjában lehetnek. így például az aszimmetriés szénatomok számétól függően lehetnek tiszta optikai izomerek, mint pl. antipódok, vagy izomeredből álló elegyek, mint pl. racemátok, diasztereomer-elegyek, vagy racemételegyek. A kapott (I) általános képletű szabad vegyületek, amelyekben R karboxilcsoport, önmagában véve ismert módon sóvá alakíthatók, például egy megfelelő bázissal reagálhatva alakítjuk át sóval, amit rendszerint valamilyen oldószer vagy hígilószer jelenlétében végzünk. A találmány szerinti vegyületeket és sóikat hidrátok formájában is megkaphatjuk, illetve ezek a kristályosításuknál alkalmazott oldószert megköthetik. A szabad formában vagy sóik alakjában levő új vegyületek között szoros összefüggés van, emiatt mind az eddigiekben, mind a köve'-ke7,ökben a szabad vegyületek alatt adott esetben értelemszerűen és célszerűen ezek sóit, illetve a sók alatt a megfelelő szabad vegyületeket is érteni kell. A találmány az eljárásnak azon foganatosilési módjaira is vonatkozik, amikor az eljárás bármelyik szakaszában köztitermékként kapott vegyűletekból indulunk ki és a még hátralevő reakciólépéseket elvégezzük, vagy amikor valamelyik kiindulási anyagot sója és/vagy racemátja vagy valamelyik antipódja formájában alkalmazzuk, vagy azt előnyös módon magában a reakcióelegyben alakítjuk ki. X jelen találmány szerinti eljárásban előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk, melyek a leírás korábbi részében 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
