195760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzofenon-származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
12 195760 13 port vagy karbamoilcsoport, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át, amelyben R jelentése karboxilcsöpört és/vagy valamely, a fenti eljárások bármelyikével kapott olyan (I) általános képletű szabad vegyületet, amelyben R jelentése karboxilcBoport, gyógyszeréBzetileg alkalmazható bázissal sóvá alakítjuk át. Az Xu csoportok például a Bzokásos módon védett hidroxilcsoportok lehetnek, amelyek a hidrogénatom helyén védőcsoportként semleges, savas vagy báziBos körülmények között végzett Bzolvolízissel, főleg hidrolízissel, vagy pedig reduktív úton lehasítható csoportot tartalmaznak. Az ilyen jellegű védőcsoporlok, valamint a lehasításukra irányuló szelektív eljárások - vagyis a védett hidroxilcBoportnak szabad hidroxilcBoporttá történő átalakítása - a szakirodalomból kielégítő mértékben ismertek. Egyéb szokásos hidroxil-védócsoportok mellett Xu védett hidroxilcBoportként például az éterezett hidroxilcsoportok, így a rövidszénláncú alkoxicsoportok, a triírővidszénláncú)-alkil-BZÍlil-oxi-csoportok és az adott esetben helyettesített fenil-(rövidszén!áncú)-alkoxi-csoportok, mint pl. a metoxicsoport, a trimelil-szilil-oxi-csoport vagy a benzoil-oxi-csoport jönnek tekintetbe, de különösen kiemeljük az R”0- általános képletnek megfelelő védett hidroxilcsoportokat, ahol R” jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, mint pl. metilcsoport, oc-aralkilcsoport, mint pl. benzilcsoport vagy egy tri-(rövidszénláncú)-alkil-szilil-csoport, mint pl. trimetil-szilil-csoport, továbbá az észterezett hidroxil-c80portokat, így a szervetlen savakkal vagy szerves karbonsavakkal észterezett hidroxilcsoportokat, mint pl. a rövidszénláncú alkanoil-oxí-csoportokat ób a Ph-C(=0)-0- általános képletnek megfelelő csoportokat. A felsorolt és a hozzájuk hasonló Xu csoportokat a szokásos módon, így például hidrolízis útján alakítjuk át, és ezt a műveletet szükséges esetben valamilyen hidrolizálószer, előnyösen egy savas hidrolizálószer, továbbá valamilyen oldó- vagy hígítószer, illetve oldásközvetítő szer jelenlétében, hűtés vagy melegítés közben, így például kb. 0 ®C és 120 CC közötti hőmérsékleten és/vagy valamilyen inert gáz alatt valósítjuk meg. Hidrolizálószerként a szokásos bázisos hidrolizálószerek, mint pl. alkálifém-hidroxidok mellett még savas hidrolizálószerekel, mint pl. Lewis-savakat, így a (III) általános képletnek (M®Y») megfelelő komplex fém-halogenideket - az említett általános képletben M jelentése a periódusos rendszer Ha, Ilb, Illa, IÍIb, IVb, Va vagy Vlllb alcsoportjába tartozó valamelyik elemnek n-értékű koordinatív telítetlen fémkationja, így például magnéziumion, cink(II)ion, bór(III)ion, alumínium(III)ion, gallium(III)ion, ón(IV)ion, titán(IV)ion, antimon(V)ion, illetve vas(III)ion vagy vas(VI)ion és Y legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatom, így fluor- vagy klóratom - mint pl. alumínium-trikloridot, továbbá protonos savakat, így ásványi savakat, mint pl. hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, hidrogén-jodidot, kénsavat, foszforBavat vagy polifoszforsavat, valamint komplex savakat, mint pl. hexakloro-antimonsavat, tetrafluoro-bór savat és hasonlókat használhatunk. Amennyiben Xu egy szerves karbonsavval észterezett hidroxilcsoportot képvisel, úgy a hidrolizáló- 8zer még valamilyen rövidszénláncú alkánsav, mint pl. ecetBav is lehet. A hidrolízisnél oldószerként például valamilyen vízzel elegyedő szerves oldószert alkalmazunk. így például az éterezett hidroxilcsoportokat vizes hidrogén-jodiddal, igen tömény (pl. 98%-os) ecetsavban hidrogén-bromiddal, vagy alumínium-trikloriddal történő kezeléssel lehet hidrolizálni. Ennek az eljárásnak egyik változata szerint például egy (Ild) és egy (XXXVIII) általános képletű vegyületet, ahol Xi jelentése halogénatom, míg Xu például éterezett hidroxilcsoportot, így egy rövidszénláncú alkoxicsoportot és Xa hidrogénatomot jelent, egy Lewis-savval, így valamilyen (III) általános képletű komplex fém-halogeniddel, mint pl. alumínium-trikloriddal kezelünk és az ilyen módon - minden valószínűség szerint - elsődlegesen keletkezett (XXXVII) általános képletű vegyületben levő Xis helyettesítőből, amely például egy éterezett hidroxilcsoportot jelent, víz hozzáadásával felszabadítjuk a hidroxilcsoportot. Ugyanilyen módon lehetséges, hogy egy (lie) általános képletű vegyületet, ahol Alk rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, egy protonos sav vagy az előbbiekben megnevezett valamelyik (III) általános képletű fém-halogenid jelenlétében, feleslegben levő (Ild) általános képletű vegyűlettel - ahol Hal balogénatom, így klóratom csoport - reagáltatunk és ezt követően a minden valószínűség szerint keletkezett (XXXVII) általános képletű vegyületben levő Xu helyetteBitőból, amely egy Ph-COOH általános képletű savval észterezett hidroxilcsoportot képvisel, a hidroxilcsoportot hidrolízissel felszabadítjuk. Az olyan (XXXVII) általános képletű vegyületek esetében, melyek Xu helyettesitőként egy adott esetben helyettesített tc-fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-csoportot, vagy redukcióval lehasítható másmilyen szokásos csoportot tartalmaznak, az említett helyettesítőkből a hidroxilcsoportot előnyösen redukciós módszerrel lehet felszabadítani. így például hidrólásl végzünk, ami alatt valamilyen hidrogénező katalizátor, mint pl. palládium-, platina-, nikkel- vagy ródiumkatalizátor, illetve szénre lecsapott palládium vagy Raney-nikkel jelenlétében hidrogénnel végzett redukálást értünk. Lehetséges továbbá, hogy olyan (XXXVII) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol az Xu helyettesítő egy Bzerves karbonsavval észterezett hidroxilcsopor-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
