195760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzofenon-származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
10 195760 11 például kb. 0 °C ős 150 °C hőmérséklet-tartományban - zárt edényben és/vagy valamilyen inert gáz, mint pl. nitrogén alatt dolgozunk. Kondenzálószerkénl például bázi- 80S kondenzálószereket használunk, ilyenek az alkálifém-hidroxidok vagy -karbonátok, mint pl. a nátrium-hidroxid, a kálium-hidroxid vagy a kálium-karbonát, valamint a tercier szerves nitrogénbáziBok, így a heteroaromás nitrogénbázisok, mint pl. a piridin, vagy a lri-(rővidszénláncú)-alkil-aminok, mint pl. a trietil-amin. Oldószerként például étereket, így di-(rövidBzénléncú)-alkil-étereket vagy rövidszénláncú alkilén-étereket, mint pl. dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; szénhidrogéneket, így aromáB vagy aralifás szénhidrogéneket, mint pl. benzolt, toluolt vagy xilolok elegyét; N,N-di-(rövidszénlá ncú)-alk il-( rövid szénlá ncú)-alkánBav-amidokat, illetve N-(rövidszénláncú)-alkil-(rövid szénlá ne ú)-alkansav-lak tárnokát, mint pl. dimetil-formamidot vagy N-metil-pirrolidont; vagy pedig di-(rövidszénláncú)-alkil-szulfoxidokat, mint pl. dimetil-szulfoxidot használhatunk. e) Az olyan (I) általános képietű vegyületek előállításéra, ahol R jelentése karboxilcsoport, valamely (XXI) általános képietű vegyületben - a képletben Xio jelentése -CHj-Xu általános képietű csoport, ahol Xn hidroxilrsoport - az Xio csoportot R karboxilcsoporttá oxidáljuk, például króm-trioxiddal, mint oxidáló- Bzerrel, és adott esetben mindenkor, amennyiben kívánt, az eljárással kapott (I) általános képietű vegyületet, amelyben R jelentése karboxilcsoport, gyógyszerészetileg alkalmazható bázissal sóvá alakítjuk át. Az oxidálást a szokásos módon egy alkalmas oxidálÓBzerrel végezzük és előnyösen valamilyen oldó- ' vagy hígítószerben, szükséges esetben hűtés vagy melegítés közben, így például kb. 0 °C - 100 °C között, zárt edényben és/vagy inert gázatmoszférában, így nitrogén alatt dolgozunk. Alkalmas oxidélószer például az oxigén, melyet előnyösen valamilyen katalizátor, így egy ezÜBt-, mangán-, vas- vagy kobaltvegyület jelenlétében alkalmazunk; további alkalmas oxidálÓBzerek a pervegyületek, így a hidrogén-peroxid, a fém-peroxidok, mint pl. a nikkel-peroxid, a perBzénsav és sói, vagy a szerves persavak, mint pl. az m-klór-perbenzoesav, a flálmonopersav vagy a perecetsav és ezek sói, az oxidáló hatású oxisavak és sóik vagy anhidridjeik, így a hipohalogénessavak és sóik, mint pl. a nátrium-hipiklorit, a halogénsavak és sóik, mint pl. a jódsav, a perjódsav, a kélium-jodát, a nátrium-perjodát vagy a kálium-klorát, a salétromsav, illetve a salétromossav és ezek sói és anhidridjei, mint pl. a kálium-nitrát, a nátrium-nitrit, a nitrogén-oxid, a dinitrogén-trioxid vagy a nitrogén-dioxid. Még további oxidálószerek az oxidáló hatású nehézfém-vegyületek, így a króm(VI)-, króm(IV)-, mangán(lV)-, mangán(VII)-, ezüst(II)-, réz(ll)-, higany(II)-, vanádium(V)vagy bizmut(II)-vegyületek, mint pl. a nátrium-dikromét, a kélium-dikromát, a króm-trioxid, a mangán-dioxid, a kéliura-permanganát, az ezüst(II)-oxid, a réz(II)-oxid, a higany-oxid vagy a bizmut-oxid. Inert oldószerként például az esetenként alkalmazott oxidélószerrel szemben inert módon viselkedöket alkalmazzuk, így vizet, ketonokat, mint pl. acetont, karbonsavakat vagy anhidridjeiket, mint pl. ecetsavat vagy ecetsavanhidridet, halogén-szénhidrogéneket, mint pl. tetraklór-metánt, illetve aromás vagy heteroaromás vegyületeket, mint pl. benzolt vagy piridint, valamint a felsoroltakból álló oldószerelegyeket használunk. A kiindulási anyagként megnevezeti (XXI) általános képietű vegyületeket, ahol Xio jelentése a korábbiakban megadott, önmagukban véve ismert módszerekkel állíthatjuk eíő. így például az ismertetett és az (I) általános képietű vegyületek előállításéra irányuló eljárások valamilyen változatát alkalmazzuk, mimellett mindig a megfelelő (II d) és (Ile), illetve (Ilf), (V), vagy (XXXVII) általános képietű vegyületekből indulunk ki, melyek R általános képietű csoport helyett egy Xio csoportot tartalmaznak, ahol egy Xio hidroxi-metil-csoport adott esetben átmenetileg védett alakban is lehet. Egy előnyös eljárási módszer például abból áll, hogy valamely (XXII) általános képietű vegyületet, ahol R’ hidrogénatom rövid szénlóncú alkilcsoport, mint pl. raetilcsoport vagy valamilyen R” hidroxil-védócsoport, így egy cc-aralkilcsoport, mint pl. benzilcsoport vagy egy tri(rövidszénléncú)alkil-szilil-, mint pl. trimetil-szilil-csoport, vagy pedig egy Ph-C(=0)- általános képietű csoport, alumínium-klorid jelenlétében, vagy az előbbiekben már megnevezett más komplex fém-halogenid jelenlétében egy (Ild) általános képietű [Ph-C(=0)Hal] vegyűlettel reagáltatunk, mimellett R’ előnyösen egy rővidszénláncú alkilcsoportot és Hal halogénatomot, mint pl. klóratomot jelent. Ennek során egy Xio hidroxi-metil-csoport adott esetben átmenetileg védett alakban lehet. Adott esetben, a reakció után, az ilyen védőcsoportot szokásos módon, pl. bázisoB anyag jelenlétében lehasítjuk. f) valamely (XXXVII) általános képietű vegyületben - a képletben Xj3 jelentése védett hidroxilcsoport, például rövidszénláncú alkoxiesoport - az Xi3 csoportot hidroxilcBoporttá alakítjuk ót, például egy Lewis-savval, így aluminium-trikloriddal végzett kezeléssel, és adott esetben mindenkor, amennyiben kívánt, bármely fenti eljárással kapott olyan (I) általános képietű vegyületet, amelyben R jelentése rövidszénláncú alkoxi-karbonil-cso-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
