195760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzofenon-származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
24 195760 25 3,84 g 5-metoxi-benzo-ciklobutén-l-karbonBav-metil-észtert feloldunk 20 ml diklór-metánban. Az oldatot 0 "C-ra lehűtjük, majd 0-5 ®C hőmérsékleten előbb 3 perc leforgása alatt 3,16 g titón-tetrakloridot, majd 20 perc leforgása alatt 3,83 g diklór-dimetil-étert (CljCHOCHa) adunk hozzá. Ezután az clegyet 5 percig 0-5 ®C hőmérsékleten utánakeverjük, majd hagyjuk lassan szobahőmérsékletre felmelegedni ób ezt követően 15 percig 35 °C-on utánakeverjük. Ezután az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd 25 g jégre öntjük, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist három ízben, alkalmanként 10 ml diklór-metánnal kirázzuk. Ezután a szerves fázisokat egyesítjük és három alkalommal, esetenként 15 ml jeges vízzel moR- suk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, melynek során eluálószerként diklór-metánl használunk. Így színtelen olajos anyag formájában 4-formil-5- -metoxi-benzo-ciklobutén-l-karbonBav-metil- ÓBztert kapunk. 1,6 g fenti vegyülelet feloldunk 25 ml éterben, majd 19 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és 20 percig szobahőmérsékleten erőteljesen keverjük. Ezután az étere3 fázist elválasztjuk, a vizes fázist 2 n sósavval gyengén megsavanyítjuk, majd azt két alkalommal, eseténeként 50 ml diklór-metán - etil-acetát (4 : 1) eleggyel kirázzuk, ezt követően kevés jeges vízzel utánamossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Ilyen módon sárga színű olajoB anyag alakjában 4-formil-5-metoxi-benzo-ciklobutén-l-knrbonsavat kapunk. 0,91 g fenti sav 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát hozzácsepegtetjük fenil-magnéziuin-bromid frissen készített forró oldatához. A fcnil-magnézium-bromidot 0,39 g magnéziumból és 2,51 g bróm-benzolból állítjuk elő 10 ml totrahidrofuránban. Ezután az elegyet 90 percig keverés és viBszafolyatás közben forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni és előbb 20 g jeget, majd a zavarosodás eltűnéséig telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist etil-acetáttal kétszer kirézzuk. A szerves fázisokat egyesítjük és egymás után 40%-os nétrium-hidrogén-8zulfit-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ilyen módon 4-(oc-hidroxi-benzil)-5- -metoxi-benzo-ciklobutén-1-karbonsavat kapunk, melynek olvadáspontja 143-146 °C. Ezt a vegyületet a 20. példában leírtakkal analóg módon 4-(tc-hidroxi-benzil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsavvá alakíthatjuk át. 13. példa 100 ml tömény sósav és 100 ml ecetsav elegyében felszuszpondálunk 10,65 g 4—{2,6— -diklór-benzoil)-5-hidroxi-bonzo-ciklobutén-1-karbonitrilt és a szuszpenziót 4 órán át 100 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd leszívatjuk, az anyagot vízzel alaposan utánamossuk, levegőn szárítjuk, végül kevéB metanolt tartalmazó triklór-metán-hexán «légyből átkristályosítjuk. Ilyen módon 4- -(2,6-diklór-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsavat kapunk, melynek olvadáspontja: 202-203 °C. A kiindulási anyagot például az alábbiak szerint lehet előállítani: 26,6 g aluminium-lriklorid 60 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához 20-30 °C hőmérsékleten végzett keverés közben hozzócsepegtetünk 7,96 g 5-metoxi-benzo-ciklobutén-l-karbonitrilt 40 ml diklór-metánban oldva. Az elegyet még 30 percig 20- -30 °C-on keverjük, majd 15 perc leforgása alatt 20,95 g 2,6-diklór-benzoil-kloridot csepegtetünk hozzá és ezt követően még 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 ml tömény sósavat tartalmazó 500 g jeges vízre öntjük. Az elegyet további 30 percig keverjük, majd hozzáadunk 200 ml triklór-metánl, ezután alaposan átrázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, azt féltömény sósavval többször mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metón-hexán elegyból átkristályosítjuk. Ilyen módon 4-(2,6-diklór-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonitrilt kapunk, melynek olvadáspontja: 174-175 °C. 14. példa 2 g 4-(2,6-diklór-benzoil)-5-hidroxi-benz,o-ciklobutén-l-karbonitrilhez 20 ml tömény sósavat és 10 ml celloszolvot adunk, majd a reakcióclegyet 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 100 ml vízzel felkeverjük, leszívatjuk és az anyagot éter-hexán elegyból átkristélyosítjuk. Ilyen módon 4-(2,6-diklór-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karboxamidol kapunk, melynek olvadáspontja: 174 °C. 15. példa 2 g 4-(2,6-diklór-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-knrboxamidot 20 ml cceLsav és 20 inl tömény sósav elegyében 4 órán át 95-100 "C hőmérsékleten keverünk. Ezután 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
