195760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzofenon-származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
26 195760 27 az elegyel hagyjuk lehűlni, majd leszívatjuk, az anyagot vízzel ulánumossuk ók triklór-molán-hexán elegyből átkristályoBÍtjuk. Ilyen módon 4-(2,6-diklór-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsavat kapunk, melynek olvadáspontja: 202-203 °C. 16. példa 2 g 4-(2,6-diklór-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonitrilt feloldunk 50 ml etanolban, majd az oldatot 0 °C-ra lehűtjük és keverés közben 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 10 g 30%-os hidrogén-peroxidot. Ezután lassú ütemben 1,0 ml 30%-os nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá és az elegyet még 6 órán él szobahőmérsékleten tovább keverjük. Ezt követően az elegyet C n sósavval semlegesítjük és 250 ml diklór-metónnal alaposan kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot éter-hexán elegyből átkristályosítjuk és így 4—(2,6—diklór—benzoil)—5—hidroxi—benzo—ciklobutén—1— -karboxamidot kapunk, melynek olvadáspontja: 174-175 °C. 17. példa 15 ml 2,5%-os diklór-metános ammóniaoldalhoz keverés közben 15 perc leforgása alatt hozzácBepegtetünk 4,86 g 4-(2,6-diklór-bonzoill-ö-hidroxi-benzo-ciklobutén-l^karbonsav-kloridot. Az elegyet 7 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kismennyiségű finomkristályos csapadékot kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. Az anyagot szilikagélen kromatografáljuk, ennek során az eluálásl diklór-inetán-metanol (15 : 1) elegygyel végezzük. Az anyagot végül éter-hexán elegyből átkristályosítjuk, (gy 4-(2,6-diklór-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobu tén-l-karboxamidol kapunk, melynek olvadáspontja: 174 °C. A kiindulási anyagot például az alábbiakban leírt módon állíthatjuk elő: 3,37 g 4-(2,6-diklór-benzoil)-5-hidroxibenzo-ciklobutén-l-karbonsavat felszuszpendálunk 100 ml toluolban, ehhez hozzáadunk 0,1 ml dimetil-formamidot és 1,64 g kén-diklorid-oxidot (tionil-kloridol), majd az elegyet 80 “C-ra melegítjük, 2 óra hosszat 80-90 °C hőmérsékleten keverjük és ezt kővetően csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk. Így 4-(2,6-diklór-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav-kloridot kapunk és ezt az anyagot minden további kezelés nélkül felhasználhatjuk. 18. példa 5.0 g 4-(o-fluor-benzoil)-5-metoxi-benzo-ciklobutén-l-karbonBav-metilésztert feloldunk 100 ml diklór-metánban, majd az oldathoz 6,4 g alumínium-trikloridot adunk éB azt 4 óra hosszat, keverés közben forrásig melegítjük. Ezután az elegyet jégre öntjük, 20 ml tömény sósavai adunk hozzá és kétszer, alkalmanként 100 ml diklór-metánnal kirázzuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, majd éter-hcxán elegyből átkristályosítjuk. Ilyen módon 4-(o-fluor-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav-metilésztert kapunk, melynek olvadáspontja: 72-73 °C. A kiindulási anyagot pl. az alábbiakban leírtak szerint állíthatjuk elő: 26,6 g alumínium-lriklorid 60 ml diklór-metánnal készített és 0 °C-ra lehűtött szuszpenziójához keverés közben, 0-3 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 9,61 g 5-metoxi- benzo-ciklobutén-l-karbonsav-metilÓBZ- terl. A reakcióelegyet ezután 30 percig 0 °C-on keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 15,9 g o-fluor-benzoil-kloridot, majd további 2 óra hosszal 0-3 ®C hőmérsékleten tovább keverjük. Ezután a reakcióelegyet 100 g jeges víz és 5 ml tömény sósav keverékére öntjük és ezt két ízben, alkalmanként 100 ml diklór-metánnal kirázzuk, majd a kivonatol vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot kevés diklór-metánnal felvesszük, majd addig adunk hozzá petrolétert, amíg a csapadékképződés megkezdődik. Ekkor az elegyet hidegen félretesszük. Ezután a keletkezett csapadékot leszívatjuk. A szűrletet bepároljuk, majd az anyagot szilikagélen diklór-metán eluálószerrel kromatografáljuk. Kevés előfrakció után 4-(o-fluor-benzoil)-5-metoxi-bcnzo-ciklobutén-l-karbonsav-metilésztert kapunk, melynek olvadáspontja: 73-74 °C. 1 9. példa 1.0 g 4-benzoil-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-melanolt feloldunk 50 ml ecetsavban és az oldathoz részletekben 4,0 g króm-trioxidot adagolunk. Ezután az elegyet 16 órán át 40 °C-on keverjük, majd csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml vízzel felvesszük és 80 ml diklór-metánnal kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradéknak éter-hexán elegyből végzetet átkristályosí-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
