195760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzofenon-származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
20 195760 21 egyikben feloldjuk, míg szuszpenzió alakjában történő bedolgozás esetén a hatóanyagot a gyógyszeralap egy részében emulgeáljuk és ezt a készítmény további összetevőihez adjuk. Az (I) általános képletű vegyüleleket, valamint a sóképző tulajdonságokkal rendelkező (I) általános képletű vegyületek bázisokkal képzett sóit például gyulladások kezelésére, elsősorban a reumatológiai jellegű gyulladásos megbetegedések és különösképpen a krónikus izületi gyulladás kezelésére lehet alkalmazni. Az alábbiakban következő példák a már ismertetett találmány közelebbi bemutatására szolgálnak anélkül, hogy ezek a találmány terjedelmét és oltalmi körét bármilyen értelemben korlátoznák. Valamennyi hőmérsékleti adat Celsius-fokban van megadva. Az (I) általános képletű vegyületek, ill. adott esetben sóik találmányunk szerinti előállításánál a kitermelés általában körülbelül 20 és körülbelül 80% közötti, semmiesetre sem zárható ki azonban, hogy a találmány szerinti eljárás optimalizálásánál a hozamok tovább javuljanak. 1. példa 180 ml abszolút metilén-dikloridban felszuszpendálunk 95,7 g finomra porított aluminium-kloridot. Ezután keverés és hűtés közben kevés metilén-dikloridban oldott 35 g 5-metoxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav-metilésztert csepegtetünk hozzá úgy, hogy a hőmérséklet 30 °C alatt maradjon. Ugyanezen a hőmérsékleten a reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 50,5 g benzoil-kloridot és ezt követően az elegyet 4 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet 600 g jégre öntjük. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist három ízben, alkalmanként 150 ml metitén-dikloriddat extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat egyszer 250 ml vizzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A benzoil-klorid feleslegét igen nagy vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot éter-petroléter elegyből kristályosítjuk. így 3arga kristályok formájában 4-benzoil-5- -hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav-melilésztert kapunk, melynek olvadáspontja: 75- -76 °C. 2. példa 14 g 4-benzoil-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-knrbonsav-metilésztert feloldunk 150 ml éterben, ezt az oldatot hozzáadjuk 62 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldat és 25 ml víz elegyéhez, majd a reakcióeiegyet szobahőmérsékleten 1 órán át erőteljesen keverjük. Az éteres fázist elválasztjuk és 75 ml vizzel egyszer extraháljuk. A vizes fázist 75 ml éterrel egyszer mossuk. Az egyesített vizes fázisokat 2 n vizes sósavoldattal megsavanyitjuk, majd három ízben, alkalmanként 100 ml metilén-díkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-dikloridos kivonatokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter-petroléter elegyből kristályosítjuk és így sárga kristályok formájában 4- - ben zoil-5-h id roxi-benzo-ciklobutén-1 -karbonsavat kapunk, melynek olvadáspontja'. 167-169 °C. 3. példa 26,6 g finomra porított alumínium-kloridot 60 ml metilén-dikloridban szuszpendálunk, majd szobahőmérsékleten végzett keverés és gyenge hűtés közben kevés metiién-dikloridban oldott 9,61 g 5-metoxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav-metilésztert csepegtetünk hozzá. Szobahőmérsékleten végzett 30 perces keverés után a reakcióelegyhez 15,85 g o-fiuor-bcnzoil-kloridot csepegtetünk és az 'gy kapott reakcióeiegyet 4 órán ét visszafoiyalás közben forraljuk. Lehűlés után a renkcióelegyet jégre öntjük és melilén-dikloriddal alaposan extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vizzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A sárga színű olajos maradékot (20 g) 400 g szilikngélen metilén-díkloriddal kromatograf'nljuk. 50 ml-es frakciókat veszünk, a 7-16. frakciói egyesítjük és bepároljuk. A kapott maradékot éter-petroléter elegyből kristályosítjuk. Ilyen módon sárga kristályok formájában 4- (o-fluor-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav-metilésztert kapunk, melynek olvadáspontja: 59-61 °C. 4. példa 12,1 g 4-(m-klór-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav-metilésztert feloldunk 120 ml éterben, az oldathoz 100 ml 2 n vizes nálrium-hidroxid-oldatot adunk és az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten erőteljesen keverjük. Ezután az éteres fázist elválasztjuk és vizzel mossuk. Az erősen sárga színű vizes fázist éterrel mossuk. Az egyesített vizes fázisokat tömény sósavval megsavanyiljuk és melilén-dikloriddal alaposan extraháljuk. Az egyesített metilén-dikloridos kivonatokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter-petroléler elegyből kristályosítjuk és így sárga kristályok formájában 4-(m-k]ór-benzoil)-5- -hidroxi-benzo-ciklobutén-l-kar bonsavat kapunk, a nevezett vegyület olvadáspontja: •38-139 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
