195756. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinil-fenol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
6 195756 7-bromid, foszforsav, kénsav illetve a raaleinsav, fumársav, tejsav, borkósav, almasav, citromsav, szalicilsav, adipinsav vagy a benzoesav. További savakat illetően lásd .Fortschritte der Arzneimittelforschung" cimű könyv 10. kötetének 224-225. oldalát (Birkháuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966). A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, és fiziológiásán elfogadható sóik, farmakológiai tulajdonságaik alapján alkalmazhatók a bőr, a nyálkahártyák és a belső szervek carcinomájának és praecancerosus állapotának helyi- és nem helyi kezelésében és megelőzésében is, valamint a pörsenés, a pszoriázis és más, főleg olyan gyulladásos vagy de generatív fajtájú, kórosan megváltozott elszarusodással járó reumás megbetegedések helyi- és nem helyi kezelésében, amelyek az ízületeket, izmokat, inakat és a mozgásszervek más részeit érintik. A bőrgyógyászati megbetegedések mellett előnyös alkalmazási terület a tumorok és a praecancerosus állapot megelőzésére és terápiás kezelése. A farmakológiai hatásokat például a következő vizsgálati módszerek igazolják: a találmány szerinti új vegyületek a hörcsög légcsőszövetében az A vitamin hiánya következtében fellépő elszarusodást in vitro megszüntetik. Az elszarusodás a rák korai stádiumához tartozik, amit a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, cancerogen vegyületek iniciálása, energiában gazdag sugárzás vagy vírusos sejttranszformáció után, hasonló technikával in vivo is gátolnak. Ezt a módszert a következő cikkekből merítettük: Cancer Res. 36, 964-972 (1976), Nature 250, 64-66 (1974), Nature 253, 47-50 (1975) és Cancer ReB. 43, 24695 (1983). Ezenkívül a találmány szerinti új vegyületek gátolják bizonyos rosszindulatúan elváltozott sejtek burjánzását. Ezt a módszert a következő cikkekből merítettük: J. Natl. Cancer Inst. 60, 1035-1041 (1978), Experimental Cell Research 117, 15-22 (1978) és Proc. Natl. Acad. Sei. USA 77, 2937-2940 (1980). A találmány szerinti új vegyületek ízületi gyulladás elleni hatását a szokásos módon, állatkísérletben, adjuvans-arthritis modellen vagy streptococcusok sejtfala által kiváltott arthritis modelljén határoztuk meg. Ezt a módszert például a következő szakirodalmi forrásból merítettük: .Retinoids, differentiation and disease" Ciba Foundation Symposium 113, 191-211. oldal, Pitman, London 1985. A találmány szerinti új vegyületek bőrgyógyászati aktivitását, például a pörsenések kezelésénél a comedolyticus aktivitás, és a Rhino-egér modelljén a ciszták számát csökkentő képesség meghatározásával igazoltuk. Ezt a módszert L. H. Kligman és társai az alábbi cikkben ismertetik: .The Journal of Investigative Dermatology" 73, 354-358 (1978). Az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények az alkalmazás módjának megfelelően a szokásos folyékony vagy szilárd hordozóanyagokból vagy higítószerekböl, a szokásos segédanyagokból valamint az alkalmazásnak megfelelő dózisú hatóanyagból állnak, amiket a szokásos módon állítunk elő, például a hatóanyagnak az ilyen készitményekben szokásos szilárd vagy folyékony hordozó- és segédanyagokkal való összekeverésével. A gyógyszerkészítményeket ennek megfelelően perorálisan, parenterálisan vagy lokálisan alkalmazhatjuk. Ilyen készítmények lehetnek például tabletták, filmtabletták, drazsék, kapszulák, pilulák, porok, oldatok vagy szuszpenziók, infúziós- vagy injekciós oldatok, valamint paszták, kenőcsök, gélek, krémek, arcvizek, púderek, oldatok emulziók és spray-k. A gyógyszerkészítmények az (I) általános képletű hatóanyagokat lokális alkalmazás esetén 0,001-1, előnyösen 0,001-0,1 százalékos koncentrációban tartalmazzák, nem lokális alkalmazás esetén pedig az egyszeri dózis előnyösen 0,1-50 mg, és az alkalmazás a megbetegedés fajtájától és súlyosságától függően naponta egyszer vagy többszőr történhet. Szokásosan használt segédanyagok lehetnek például a helyi alkalmazás esetén az alkoholok, így az izopropanol, az etoxilezett ricinusolaj vagy az etoxilezett, hidrogénezett ricinusolaj, a poliakrilsav, glicerin-monosztearát, paraffinolaj, vazelin, gyapjúzsir, polietilén-glikol 400, polietilén-glikor 400-sztearát valamint az etoxilezett zsíralkoholok; a nem helyi alkalmazás .esetén pedig a tejcukor, propilénglikor, etanol, keményítő, talkum, polivinil-pirrolidon. A készítmények adott esetben még antioxidánst, például toko'erolt, valamint butilezett hidroxi-anizolt vagy butilezett hidroxi-toluolt, továbbá ízjavító-, stabilizáló-, emulgeáló-, csúsztatósze’•eket, stb. tartalmaznak. Feltétel az, hogy a gyógyszerkészítményben használt hordozó- és segédanyagok ne legyenek toxikusak, és hogy a hatóanyagokkal ne lépjenek reakcióba. Példák a hatóanyagok előállítására: 1. példa (E)-l-(4-Metoxi-fenil)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-propén .A" módszer: 6 g (0,2 mól) Nátrium-hidridnek (80%-os, aminek 20% paraffintartalmát petroléterrel előzőleg eltávolítottuk) 200 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült szuszpenziójába 40- -45 °C-on becsepegtetjük 100,4 g (0,18 mól) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 55 5
