195756. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinil-fenol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
4 195756 5-ketonban, dialkil-formamidban, így dimetilvagy dietil-formamidban, vagy ezeknek az elegyében. Célszerű a reakciót gyűrűs éterben, Így dioxénban vagy tetrahidro-furánban, valamint főleg dimetil-formamidban vagy ezek elegyében, általában 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten elvégezni. A reakciót a (III) általános képletű foszfonát vegyület számára alkalmas deprotonálószer jelenlétében hajtjuk végre. Erre a célra alkalmasak az alkálifémek, főleg a nátrium és a kálium hidridjei és amidjai, a dimetil-szulfoxid nátrium- vagy kálium sója, az alkil-litiumvegyületek, Így az n-butil-lítium vagy az alkálifém-alkoholátok, főleg a nátrium-etilét és a nátriura-metilát. Az (I) általános képletű vegyületeket (IV) általános képletű foszfónium sónak - a képletben A és R1 a fent megadott jelentésű és X~ö aniont, főleg kloríd vagy bromíd iont jelent - (V) általános képletű benzaldehidszármazékkal - a képletben R2 és R3 a fent megadott jelentésű - való Wittig reakciójával is előállíthatjuk. A Wittig- és a Wittig-Horner reakciókkal az (E/Z) sztereoizomer olefinszármazékok szokásos elegyét nyerjük. A Z-sztereoizomert túlnyomó arányban tartalmazó E/Z izomerelegyek olefines kettőskötése fény hatására úgy rendeződik ét, hogy olyan E/Z izomerelegyet kapunk, amelyben az E-izomer aránya a túlnyomó. Az Így kapott kedvező E-izomer tartalmú E/Z izomerelegyből a tiszta E-izomert előnyösen kristályosítással vagy kromatográfiás módszerrel, igy oszlop- vagy preparativ HPLC-kromatográfiával nyerjük ki. Az (I) általános képletű karbonsavésztereket kívánt esetben szabad karbonsavakká, illetve szabad fenolokká elszappanosítási reakcióval alakítjuk át. Célszerű az elszappanositást oldószer jelenlétében, például vízzel elegyedő éterben, igy 1,2-dimetoxi-etánban vagy tetrahidro-furánban, vagy kis szénatomszámú alifás alkoholban, igy metanolban, etanolban, propanolban, izopropanolban vagy butanolban elvégezni, adott esetben viz, illetve az előbbi oldószerek vizes elegyeinek jelenlétében. Előnyös oldószer a vizes etanol vagy a vizes metanol, és a reakciót 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Előnyös az elszappanositást az alkálifémek és az alkáliföldfémek, főleg a nátrium és a kálium hidroxidjainak vagy karbonátjainak a jelenlétében elvégezni. Fordított esetben az (I) általános képletű karbonsavat önmagában ismert módon észteresíthetjük. igy például a karbonsavat szervetlen savkloriddal, előnyösen tionil-kloriddal a megfelelő karbonsavkloriddá alakítjuk át, amit végül a kívánt alkohollal reagáltatunk, és ezt a reakciót célszerűen az alkohol nagy feleslegében és adott esetben közömbös oldószerben, például szénhidrogénben, így toluolban hajtjuk végre. Némely esetben előnyös a reakcióelegyhez tercier szerves bázist, igy trietil-amint vagy piridint adni, hogy a reakcióban keletkező hidrogén-halogenidet megkössük. Az észterezést előnyösen úgy végezzük el, hogy a karbonsavat előbb sójává alakítjuk át, majd ezt a sót a megfelelő alkil-halogeniddel, előnyösen alkil-bromiddal vagy -jodiddal reagáltatjuk. A sók előállításánál in situ deprotonálószerként főleg az alkálifémek karbonátjait, hidroxidjait vagy hidridjeit alkalmazzuk. Célszerű a reakcióhoz aprotikus, poláros oldószert, igy acetont, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot és főleg metil-etil-ketont használni, amelynél a reakciót a reakcióelegy forráspontján végezzük el. (I) általános képletű fenolszármazékot a megfelelő észterré önmagéban ismert módon alakíthatunk ét, alkanoil-halogeniddel vagy - anhidriddel, célszerűen közömbös higitóvagy oldószerben, például kis szénatomszámú alifás ketonban, igy acetonban, metil-etil-ketonban vagy metil-izobutil-ketonban, dialkil-formamidban, igy dimetil- vagy dietil-formamidban vagy az acilezöszer feleslegében. mint hígító- vagy oldószerben. Előnyös a reakciót bázisnak, mint savmegkötőszernek a jelenlétében, és -20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végrehajtani. Ehhez a reakcióhoz megfelelő bázisok az alkálifém-karbonátok, -hidrogén-karbonátok, -hidroxidok vagy -alkoholátok, főleg a nátrium és a kálium megfelelő vegyületei, a bázikus oxidok, így az alumíníum-oxid vagy a kalcium-oxid, a tercier szerves bázisok, így a piridin, a kis szénatomszámú trialkil-aminok, igy a trimetil- vagy a trietil-amin. Ennél a reakciónál a bázisokat a reakcióba bevitt acilezőszerekhez képest katalitikusvagy sztöchiometrikus mennyiségben, illetve csekély feleslegben alkalmazhatjuk. Némely, a találmány szerinti eljárásokkal előállított (I) általános képletű vegyületnek savanyú hidrogénatomja van, és ezért ezeket bázisokkal a szokásos módon fiziológiailag elfogadható, jó vízoldékonyságú sóikká átalakíthatjuk. Erre a célra megfelelő sók például az ammónium-, az alkálifém sók, főleg a nátrium, kálium és a lítium sói, az alkálifőldfém sók, főleg a kalcium vagy a magnézium sói, a megfelelő szerves bázisokkal, így a kis szénatomszámú alkil-aminokkal, például a metil-aminnal, etil-aminnal vagy a ciklohexil-aminnal, vagy a szubsztituált alkil-aminokkal, igy a dietanol-aminnal, trietanol-aminnal vagy a trisz(hidroxi-metil)-aminnal valamint a piperidinnel vagy a morfolinnal képzett sók. A találmány szerinti eljárásokkal előállított (I) általános képletű aminokat önmagéban ismert eljárásokkal fiziológiásán elfogadható savakkal képzett savad diciós sóikká alakíthatjuk át. Fiziológiásán elfogadható, szokásos szerves vagy szervetlen savakként, szerepelhetnek például a sósav, hidrogén-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
