195755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkén-, alkil- és cikloalkén-származékok előállítására
9 195755 10 mertek, cisz- vagy transz-konfigurációjú alkén-vegyűletet állíthatunk elő. Kívánt esetben a (III) általános képletü vegyúletek R8 csoportját más R8 csoporttá alakíthatjuk. Így például (i) az R8 helyén álló aminocsoport acilezésével R8 helyén alkanoil-amino-, alkoxi-karbonil-amino- vagy alkil-szulfonamido-csoportot alakítunk ki; (ii) az R8 helyén álló alkanoilcsoport vagy alkanoil-alkil-csoport redukciójával R8 helyén hidroxi-alkil-csoportot alakítunk ki; vagy (iii) az R8 helyén álló alkinilcsoportot ismert hidratálási módszerekkel (például higany (Il)-oxid felhasználásával) alkanoilcsoporttá alakítjuk. Azokat a (III) általános képletü vegyületeket, amelyekben R2, R3 és/vagy R4 alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonil-csoportot jelent, vagy amelyekben az R8 csoport alkenil- vagy -szulfonil-, aril-szulfonil-, heterociklusos-szulfinil- vagy heterociklusos-szulfonil-csoportot tartalmaz, a megfelelő alkil-tio-, alkenil-tio-, aril-tio- vagy heterociklusos-tio-származékok oxidálásával állíthatjuk elő. Az oxidálószer minőségétől és a reakciókörülményektől függően termékként szulfinil- vagy szulfonil-vegyületeket kapunk. így például ha a tio-vegyületeket metanolos közegben, szobahőmérsékleten vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten nátrium-méta- perjodáttal oxidáljuk, termékként rendszerint szulfinil-vegyületeket kapunk, mtg ha az oxidációt ecetsavas oldatban hidrogén-peroxiddal vagy vizes oldatban perszulfáttal végezzük szobahőmérsékleten vagy annál magasabb hőmérsékleten, általában szulfonil-vegyületek képződnek (esetenként azonban ez a reakció a szulfinil-vegyületek kialakulása utón leáll). Miként már közöltük, a (III) általános képletü vegyületek anti-androgén hatással rendelkeznek. Ha ezeket a vegyületeket tesztoszteron-propionáttal együtt adjuk be kasztrált him patkányoknak, a kezelés hatására csökken az állatok ondóhólyagának súlya, ami egyértelműen igazolja az anti-androgén aktivitást. A (III) általános képletü vegyületeket ennek megfelelően például rosszindulatú vagy jóindulatú prosztata-daganatok kezelésére, továbbá androgénszint-függó betegségek és rendellenességek (igy acne, elszörösődés, faggyútúlképződés stb.) megelőzésére és gyógyítására használhatjuk fel. A hatóanyagokat háziállatok ovulációjának fokozására is alkalmazhatjuk. Patkányokon végzett kísérleteinkben megállapítottuk, hogy a (III) általános képletű vegyületek az anti-androgén hatás fellépéséhez szükséges dózisban adagolva semmiféle toxikus hatást nem fejtenek ki. A (III) általános képletü vegyületeket a szokásos humán- vagy állatgyógyászati hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagok felhaszi 6 nálósával, ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel humán- vagy állatgyógyászati készítményekké, például orálisan adagolható készítményekké (igy kapszulákká, tablettákká, vizes vagy olajos oldatokká, szuszpenziókkó vagy emulziókká), parenterálisan adagolható steril oldatokká vagy szuszpenziókká, kúpokká vagy helyileg felhasználható készítményekké (igy kenőcsökké vagy balzsamokká) alakítjuk. A gyógyászati készítmények a (III) általános képletü vegyületeken kivül kívánt esetben a (III) általános képletü vegyülettel szinergetikus kölcsönhatásba nem lépő egyéb gyógyhatású anyagokat» például anti-ösztrogén hatóanyagokat (igy tamoxifent), aroraatáz-inhibitorokat (Így testolaktont vagy araino-glutetimidet)-progesztineket (igy medroxi-progeszteron-acetátot), gonadotropin-kivólasztást gátló anyagokat (Így danazolt), LH-RH analógokat (igy buserelint), citotoxikumokat (Így ciklofoszfamidot), antibiotikumokat (így penicillint vagy oxi-tetraciklint) vagy gyulladásgátló hatóanyagokat (igy - elsősorban helyi kezelés céljára - fluocinolon-acetonidot) is tartalmazhatnak. A (III) általános képletü vegyületeket tartalmazó készítményeket melegvérűeknek rendszerint 0,1-125 mg hatóanyag/testsüly kg dózisban adjuk be. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 0,31 g dimetil-szulfcn 50 ml tetrahidro-furánnal készített, -78 “C-ra hütött oldatába keverés közben 2,1 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet további 1 órán át keverjük, majd az elegybe 0,75 g l,l,l-trifluor-4-(3,4-diklór-fenil)-but-transz-3-én-2-on 25 ml tetrahidro-furánnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 20 percig -78 °C-on keverjük, majd 10 ml metanol és 20 ml telített vizes ammónium-klorid-oldat elegyét adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, vízbe öntjük, és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nétrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert, csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot tisztítás céljából szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klcridot használunk. 110 °C-on olvadó 4-(3,4-diklór-fenil)-l-(metil--szulfonil)-2-(trifluor-metil)-but-transz-3- -én-olt kapunk. Hozam: 0,23 g (28X) A kiindulási anyagként felhasznált 1,1,1— -trifluor-4-(3,4-dik!ór-fenil)-but-transz-3-én-2- ont a kővetkezőképpen állítjuk elő: 1,0 g frissen őrölt litium-hidroxid-monohidrát 100 ml etanollal készített szuszpenzió5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
