195730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-dezoxo-11-dezoxi-9,11-imino[2-(2-metoxi-etoxi)-etilidén-oxi]-(9S) eritromicint tartalmazó perorális, szilárd gyógyszerkészítmények előállítására
8 195730 9 még sok más, önmagában ismert eljárás is alkalmas. Ha hatóanyaggranulátumot akarunk előállítani, akkor úgy járhatunk el, hogy ható- ^ anyagból, bázikus segédanyagból és további adalékanyagokból, például i-agasztóból, igy polívinil-pirrolidonból álló elegyet nedves állapotban hengeres présen brikettezünk. Az eközben keletkezett durvább részecskéket jq megtörjük, a megfelelő frakciót átszitáljuk, és a maradékot a hengeres présre visszavisszük. Ha különösen kicsi és egyenletes részecskéket akarunk nyerni, például gyógy- jg szer szuszpenziók előállítása céljából, ahol a részecskék előnyösen 0,2-0,5 mm átmérőjüek lehetnek, úgy előnyösen a porlasztva fagyasztásos eljárást alkalmazzuk. Ebben az esetben a hatóanyagot és a bázikus segéd- 20 anyagot olvadékban szuszpendáljuk, és ezt az olvadékot hűtőtornyokban porlasztjuk. Olvadékként szolgálhatnak az éles olvadáspontú zsírok vagy zsíralkoholok, például a sztearilalkohol, vagy más hasonló fizikai tulaj- 25 donságú vegyületek, például a polietilénglikololc is. Ezekkel az eljárásokkal nyert részecskéket végül mindig bevonjuk, 5,5-6,8 pH-tartományban oldódó, gyomornedvellenálló lak- 30 kai. Miután a gyomornedvellenálló lakk a bélti-aktusban leoldódik, a hatóanyagot bázikus mikroszféra veszi körül, aminek a pH-ja magasabb mint a környezeté, és ami a ható- 35 anyagot ebben a tartományban stabilizálja. Ezek a mikroszférával ellátott hatóanyagrészecskék főleg a bélnyálkahártya mentén mozognak. Az ezáltal adódó rövid diffúziós úthossz lehetővé teszi, hogy a hatóanyag csak- 40 nem bomlás nélkül reszorbeálódhasson, és ezáltal a hatóanyagnak előnyére válik, hogy bomlástermékéhez, az eritromicilaminhoz képest nagy a reszorpciója. A mellékelt ábra az 1. példa szerint elő- 45 állított tabletta valamint bázikus segédanyagot nem tartalmazó tabletta feloldódási profilját mutatja, 6,0-os pH-jú mesterséges bélnedvben. A tablettákat mindig az Amerikai Egyesült Államok XX. kiadású gyógyszer- 50 könyve által megadott Paddle-készülékben vizsgáltuk, 100 perc'1 fordulatszámnál. Az ábrán az ordináta a bomlatlan AS-E 136 hatóanyagnak a százalékos mennyiségét mutatja az idő függvényében. Az A görbe megfelel az 55 1. példa szerint előállított tablettának, mig a B görbe a bázikus segédanyagot nem tartalmazó összehasonlító tablettának felel meg. A következő példák a találmányt magyarázzák: 60 1.példa AS-E 136 Magnézium-l:ar hónát Térhálósított polivinil-pirrolidon Polivinü-pirrolidon Mag néz iu m-sz Learét Cellulóz-acetát-f Lalát Dibuül-ftalát 100 mg (11 J00 mg (2)-1*1.5 mg (3) 6.0 mg (*1) 1.0 mg (5) 2-1.8 mg (6) 1.2 mg (7) 276.5 mg Az (1) hatóanyagot, a (2) bázikus segédanyagot és a (3) szétesést elősegítő anyagot a megadott arányban összekeverjük, majd ezt a keveréket izopropanolban oldott (4) ragasztóval megnedvesitjük, granuláljuk és szárítjuk. A granulátumhoz hozzákeverve az (5) síkositószert, az igy kapott elegyet tablettákká préseljük, és az így kapott tablettákra (G) és (7) lakk-komponens elegyének etanol/diklór-metános oldatát ráporlasztva, a tablettákat bevonjuk. A kapott gyomornedvellenálló tablettákat hatóanyagfelszabadulási tesztekben vizsgáljuk (Amerikai Egyesült Államok XX. kiadású gyógyszerkönyve, Paddle-módszer, 100 perc'1, 37 °C). A tablettákat egymásután vizsgáltuk, más-más közegben keverve. Idő Közeg 1 óra mesterséges gyomornedv 1 óra mesterséges bélnedv 15 perc mesterséges bélnedv 30 perc mesterséges bélnedv 2. példa 1 tabletta összetétele: AS-E 136 Magnézium-karbonát Keményítő (szétesést elősegítő anyag) Polivinil-pirrolidon Magnézium-sztearát Cellulóz-acetát-ftalát Dibutil-ftulát [-érték Szabaddá válás (%) 1.2 0 4.5 0 6.0 21.1 6.0 98.4 100 mg (1) 250 mg (2) 44.5 mg (3) 8.0 mg (4) 1.0 mg (5) 27.7 mg (6) 1.4 mg (7) 432.6 mg Az 1. példával analóg módon állítjuk elő ezt az összetételű tablettát. A hatóanyag szabaddá válása az időtől és a pH-értéktol függően: 1 tabletta összetétele: 65
