195730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-dezoxo-11-dezoxi-9,11-imino[2-(2-metoxi-etoxi)-etilidén-oxi]-(9S) eritromicint tartalmazó perorális, szilárd gyógyszerkészítmények előállítására
2 195730 3 A találmány tárgya eljárás a 9-dezoxo-ll-dezoxi-9,ll-{imino-[2-(2-metoxi-etoxi)-etilidén]-oxi}-(9S)-eritroniicint hatóanyagként tartalmazó perorális, szilárd gyógyszerkészítmények előállítására. A következőkben ezt a hatóanyagot AS-E 136-tal jelöljük. A 2 515 075 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírás (lásd 1 520 963 számú nagy-britanniai szabadalmi leírást is) az AS-E 136-ot különösen jó antibakteriális hatású vegyületként ismerteti. A jó antibakteriális hatást mindenek előtt azzal érjük el, ha a hatóanyagot oldott formában, a gyomor-bél traktus megkerülésével, például intravénásán alkalmazzuk. Az AS-E 136-nak a többi makrolid-antibiotikummal szemben lényeges előnye, hogy ezt naponta csak egyszer kell alkalmazni, 500 mg-ig terjedő dózisban; ez a vegyület a többi azonos szerkezetű antibiotikum közül, például az eritromicinnel összevetve, szokatlanul magas és hosszan tartó vérszintjével tűnik ki. A szokásos módon előállított perorális, szilárd gyógyszerkészítményeknek, melyek hatóanyagként az AS-E 136-ot tartalmazzák, alkalmazásuk után, csak nagyon csekély és ingadozó szövetszintjük van, ezek a gyógyszerkészítmények tehát ennek a hatóanyagnak az alkalmazására nem megfelelők. Sürgős igény merült fel, hogy olyan orálisan alkalmazható gyógyszerkészítményformákat találjunk, amelyek az előbbi hátrányok nélkül az AS-E 136-ot hatóanyagként tartalmazzák. Az AS-E 136-ra a kifejezett savérzékenység a jellemző; a hatóanyag, mint a mákrolid-antibiotikumok általában, így az eritromicin is a gyomornedv hatására (pH=l,0- -2.0) rövid idő alatt elbomlik. Az AS-E 136 fő bomlásterméke az eritromicilamin, ami maga is antibakteriális hatású, de embernél perorális alkalmazásban olyan kis mértékben reszorbeálódik, hogy ennek a hatóanyagnak a mikrobiológiailag hatásos vérszintje még nagyon nagy dózisok esetén is egyáltalán nem vagy csak tökéletlenül alakulhat ki. Ez a kapott plazmaszint görbe alatti területértékekből adódik (GAT=gőrbe alatti terület). Az 1. táblázat a GAT értékeket mutatja az eritromicilamin beadása után. 1. Táblázat A plazmaszint GAT értékei (kerekített) a hatóanyagnak tablettaként való orális beadása után, 7 kísérleti személyen. Kísérleti GAT értékek, alkalmazás személyek után 24 óráig (Mg/mVb)‘1000 1 700 2 300 3 500 Kísérleti GAT értékek, alkalmazás személyed: után 24 óráig (jug/mlh)'1000 4 500 5 550 6 100 7 250 Az 5,5-es pH-értéknél, amelynél az eritromicinnek a reszorpcióhoz már elegendő hosszú ideig tartó kémiai stabilitása van, az AS-E 136 hidrolizisérzékenysége még változatlan marad. Csak 7-es vagy 7 fölötti pH-értékeknél stabil az AS-E 136, mint azt a 2. és 3. táblázat mutatja. ?., Táblázat pH-érték intakt eritromicin-bázis 30 perc múlva 60 perc múlva 1.3 30% 10% 4.5 5 0 /o 50% 5.5 100% *o 00 .?. Táblázat. pH-érték intakt AS-E 136 30 perc múlva 1.0 10% 6.0 20% 6.5 20% 7.0 50% 7.5 80% 8.0 95% A gyógyszerkészítményeknél az AS-E ■36 hatóanyaghoz nem elég különböző segédanyagokat, így hordozóanyagokat vagy a -szétesést elősegítő anyagokat adni, és egyszerűen olyan, a gyomornedvnek ellenálló lakkal bevonni, amiből a hatóanyag csak ^.O-nél nagyobb pH-értéknél szabadul fel, mivel ilyen pH-érték a reszorpcióra alkalmas gyomor-bél traktusban nincs. Ez a következő megfontolásból adódik: az emberi béltartalom átlagos pll-értéke 5,0 és 7,0 között van, és pedig a felső béltraktusban, a patkóbélben (duodenum) 5,0 és az alsó béltraktusban, a vastagbélben (colon) pedig 7,0. Továbbá ismert az a tény, hogy a reszorpció mértéke az alsóbb béltraktusban erősen gátolt. Ez különösen a nagy molekulákra érvényes, mint amilyen példáid az AS-E 13G makrolid-antibiotikum. Nem lenne nehéz például gyomorsavnedvvel szemben labilis hatóanyagot, igy az eritrondcint megbízható gyógyszerkészítménnyé feldolgozni, mivel a hatóanyag a felsőbb béltraktusban (pH=5,0-5,5) már kielégítően stabil. Ez a tudomány jelenlegi állása szerint az az eset, amikor a hatóanyagot például a megfelelő segédanyagokkal együtt 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
