195730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-dezoxo-11-dezoxi-9,11-imino[2-(2-metoxi-etoxi)-etilidén-oxi]-(9S) eritromicint tartalmazó perorális, szilárd gyógyszerkészítmények előállítására
4 195730 5 tablettákká préseljük, és ezeket a tablettákat úgynevezett gyomornedvellenálló lakkal, Így cellulóz-acetát-ftaláttal vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftaláttal bevonjuk. Miután a tabletta a gyomrot elhagyja, lakkrétege feloldódik a bélnedvben, majd oldódik a hatóanyag, és reszorbeálódik. Ez az ismert elv azonban az AS-E 136 esetében nem alkalmazható, mert a hatóanyagnak, mint ez a 3. táblázatból látható, csak 7,5-es pH-értéknél van kielégitó stabilitása. Ilyen magas pH-érték azonban a belekben nem fordul elő, illetve csak a Colon transcendensben vagy a Colon descendensben. Itt azonban a gyógyszerkészítmény a besűrűsödött bélsárba van bezárva, ahol a reszorpció csak igen csekély mértékű. Az AS-E 136 reszorpciójának a pH-profiltól való komplex függését az egyes bélszakaszokban, és a reszorpció mértékének egyéb okokból bekövetkező csökkenését az alsóbb béltraktusban pontosan kimutathatjuk olyan AS-E 136 készítményekkel, amelyek a kiválasztott, különböző gyomornedvellenálló lakkok oldhatósága alapján a hatóanyagot a különböző béltraktusokban adják le (lásd 4. táblázatot). 4. Táblázat Különböző sarzsok plazmaszintjének GAT értékei (kerekített) különböző pH-értékeknél bekövetkező hatóanyagfelszabadulás esetén. Sarzsszám pH-értéknél GAT-értékek bekövetkező 0-24 óra hatóanyag- (/um/ml-h)-1000 felszabadulás min. max. ZP 234/12 5.0 1.0-56.0 ZP 234/13 6.2-6.7 650.0-1650.0 ZP 234/14 7.0-7.4 130.0-390.0 A ZP 234/12 számú sarzs összetétele: 23,52% kezdő mag (ami 70% szacharózból és 30% kukoricakeményítőporból áll), 46,37% hatóanyag, 15,65% talkum, 5,65% polivinil-pirrolidon, 7,05% hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát és 1,96% ricinusolaj; a ZP 234/13 számú sarzs összetétele: 24,91% fenti összetételű kezdő mag, 49,54% hatóanyag, 11,52% talkum, 6,05% polivinil-pirrolidon, 4,36% Eudragit S, 1,09% Eudragit L, 1,64% ricinusolaj és 0,91% magnézium-sztearát; a ZP 234/14 számú sarzs összetétele: 23,5% fenti összetételű kezdő mag, 46,74% hatóanyag, 11,60% talkum, 5,71% polivinil-pirrolidon, 7,89% Eudragit S, 1,03% Eudragit L, 2,67% ricinusolaj és 0,86% magnézium-sztearát (a százalékos értékek tömegszázalékok, és a hatóanyag az AS-E 136). A fenti táblázatból látható, hogy az olyan lakkal bevont magoknak, amelyekből a hatóanyag pH=5,0 értéknél szabadul fel (ami megfelel a gyomor kijáratánál a duodenumban mérhető értéknek), gyakorlatilag egyáltalán nincs autimikrobális hatóanyagvérszintjük. Ha ugyanennek a magnak olyan bevonatot adunk, ami a hatóanyag felszabadulását 6,2- -6,7 x’H-tartományban teszi lehetővé (ami megfelel a duodenum alsó részétől az ileumig terjedő bélszakasznak), úgy a hatóanyagnak csak alacsony és ingadozó vérszintje van, és végül ha ugyanezt a magot olyan filmmel vonjuk be, ami a hatóanyag felszabadulását 7,0-7,4 pH-tartományban teszi lehetővé, úgy ismét jelentős vérszintcsökkenést figyelhetünk meg. Ha tehát olyan lakkot alkalmazunk, amelynél a hatóanyag az 5,0-ös pH-jú béltraktusban válik szabaddá, úgy egyáltalán nincs hatóanyagvérszint, azaz a hatóanyag gyorsabban bomlik, mint reszorbeálódik. Ha viszont a hatóanyag olyan pH-tartományban válik szabaddá (pII=7,0-7,4), amelynél stabil, úgy gyakorlatilag megint csak nem alakul ki hatóanyagvérszint, mivel ebben a béltraktusban (Colon) a reszorpció csaknem teljesen hiányzik. Ha olyan lakkot alkalmazunk, amely a hatóanyag felszabadulását 6,2-6,7 pH-tartományban teszi lehetővé, úgy csak nagyon mérsékelt vérszintértékeket kapunk, mivel - mint ez a 3. táblázatból látható - a hatóanyag bomlási sebessége nagyobb, mint a hatóanyag reszorpciója. Összefoglalva megállapítható, hogy a rendelkezésre álló, különböző fajta gyomornedvellenálló lakkok felhasználásával nem állíthatunk elő olyan megfelelő szilárd gyógyszerkészítményt, ami az AS-E 136 hatóanyag számára kielégítő leszorpciót biztosítana. Azt találtuk, hogy az AS-E 136-ot hatóanyagként tartalmazó, olyan perorális, szilárd gyógyszerkészítményeket, amelyek magas és csak kevéssé ingadozó vérszintet biztosítanak, úgy állíthatunk elő, hogy a finoman elporított hatóanyagot bázikus segédanyaggal alaposan összekeverjük, úgy, hogy 1 mól hatóanyagra legalább 2 grammekvivalensnyi bázikus segédanyag jusson. A keveréket egyszer granuláljuk, és adott esetben további segédanyagokat, igy szétesést elősegítő-, kötő-, sikositó anyagokat hozzáadva tablettákká préseljük, vagy a keverékből adott esetben ragasztószer hozzáadása után labdacsokat képzünk, például cukorgolyócskákra való felvitellel. Ezenkívül a keveréket granulátum előállítása céljából, adott esetben további segédanyagok hozzáadása után brikettálhatjuk. Továbbá a keveréket zsírok, zsiralkoholok vagy polietilénglíkolok olvadékában szuszpendálhatjuk, és ebből a szuszpenzióból hűtőtoronyban porlasztva fagyasztással apró, azonos méretű részecskéket képezhetünk. Az ezekkel az eljárásokkal nyert gyógyszerkészítményeket, igy a tablettákat, labdacsokat, granulátumokat végül olyan gyomornedvellenálló lakkal vonjuk be, amelyik 5,5-6,8 pH-tartományban oldódik, illetve amelyik 5,5- -6,8, előnyösen azonban 6,0-6,4 pH-larto-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
