195729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9,10-dihidro-ergot-alkaloidokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
G 195729 Előnyös az a (I) képletül vegyület, amelyben X kénatomot jelent, azaz a 9’-tia-9,10-dihidroergotamin. E hatóanyagot előnyösen hidrogén-malonátja alakjában alkalmazzuk. E hatóanyag előnyösen alkalmazható érgörcs-okozta (vaszkuláris) fejfájások megelőzésére és kezelésére, valamint az úgynevezett ortosztatikus tünetcsoport kezelésére. Mindeddig nem írták le e hatóanyag klinikai alkalmazását, és konkrétan az e vegyületet hatóanyagként tartalmazó, késleltetett felszabadulást biztosító gyógyszerformát sem közöltek. Epikriptin a nemzetközi (generikus) neve annak az (I) képletül vegyületnek, amelyben Ri izopropilcsoportot, R2 2R-butilcsoportot és X -CH2-csoportot jelent; e vegyületet a 2 114 980 számú angol közrebocsátási irat ismerteti: kémiai neve: (5R,8R,10R)-N-[(2R,5S,- 11S,12S )-5-(2R-butil)-oktahidro-12-hidroxi-2- -izopropil-3,6-dioxo-8H-oxazolo(3,2-a)pirrolo(2,l-c)pirazinil]-6-metil-ergolin-8-karbonsav-amid. E vegyület gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sója alakjában alkalmazható; előnyösen azonban a szabad bázist alkalmazzák. Terápiás használata a kóros tejtermelés és tejelválasztás, valamint a kórosan magas prolaktinszint által okozott liipogonadizmus, nkromegália (óriásnövés) és prolaktinóma eseteiben indokolt. Az epikriptin az agyi elégtelenség, például az aggkori elmegyengeség - és különösen ezek korai stádiumainak - kezelésére, továbbá a szellemi éberség fokozására alkalmazható. Ezenkívül az epikriptin a magas vérnyomás - különösen az idősebb korban fellépő magas vérnyomás - és a szélütés (hüdés) kezelésére is felhasználható. Előnyös indikációs területe a magas vérnyomás kezelése. E vegyület napi adagja körülbelül 0,1 mg-tól körülbelül 15 mg-ig terjed, előnyösen 2-5 mg. A találmány szerinti eljárás során alkalmazott ergot-alkaloidok adagolása egyes esetekben a szívre, erekre, a központi idegrendszerre, az autonóm és kerületi idegrendszerre, valamint a belső elválasztású mirigyekre káros mellékhatásokkal járhat (lásd: Berde és Schild, 815-820. oldal). A találmány szerinti eljárás lehetővé teszi, hogy az ergot-alkaloidok koncentrációját előnyösen terápiásán hatásos szinten, de szűk határok között tartsuk, s igy elkerüljük, hogy a hatóanyag igen nagy mennyiségben szabaduljon fel, ami előfordulhat akkor, ha olyan készítményt alkalmazunk, amely a hatóanyag szabályozott ütemű felszabadulását nem biztosítja; ez ugyanis átmenetileg magas vérszintet idéz elő, és ennek következtében viszonylag erős mellékhatások lépnek fel. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények jól türhetők. A ta láb náuy szerinti eljárással előállított készitmén iyo k batásprofilja a táplálékkal való kölcsönhu i ml. vizsgálata során azonosnak bizonyult : 1 'éhiául a hatásuk hasonló akár n reggeli e Ifegynsztása után, ; 1 c. r t;h J; yonoi* rí adagoljuk Ói .el. A La láb .lány szerinti t-ljá lássál különösen olyan, sz. ibá Iyozfítt üt0n 1 ű fci; [szabadulást biztOSÍtú, O i ..■> adagolásra all üihiias készitményel: álli Lk: ztúk elő, amely c “ le ÜT. £i íj tagolási egység a lak jában hatóanyag] ként ko-dergokrint, dihi dloergotamint vagy epikriptint tartál máz nak. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények előnyösen 1-15 rag 9,10-dihidroergot-alkaloidot tartalmaznak. A 9,10-dihidroergot-alkaloid aránya a duzzadó anyagokhoz előnyben körülbelül 1:4— -tői 1:50-ig, például 1:1-től 1-25-ig terjed. A 9,10-dihidroergot-alkaloid aránya a zsíi-szerű anyaghoz előnyösen körülbelül l:0;5-töl 1:10-ig terjed. Az adagolási egységben a ko-dergokrin mennyisége előnyösen 2-10 mg, különösen 3- -6 mg, például 4,5 vagy 3 mg. Az adagolási egységben a ko-dergokrint előnyösen mezilátja alakjában alkalmazzuk. A ko-dergokrin aránya a duzzadó anyaghoz előnyösen 1-50-tel 1-10-ig, különösen 1:10-től 1:50-ig, például 1:15-től 1:25-ig terjed. A ko-dergokrin aránya a zsírszevű anyaghoz előnyösen 1:1-től 1:10-ig, különösen 1:1-tól 1:5-ig terjed. Ha egyéb segédanyagok - így iaktoz vagy' magnézium-sztearát - is van a készítményben, akkor a ko-dergokrin tömegaránya az egyéb segédanyagokhoz célszerűen 1:5-töl 1:40-ig, különösen 1:15-től 1:40-ig teljed. A d i 1 ií d roer gotarai n mennyisége az adagolási egységben előnyösen 4-15 mg, például 5 mg', és különösen 8-12 mg, például 10 vagy 7,5 mg. Az adagolási egységben a dihidroergotamint előnyösen a mezilátja alakjában alkalmazzuk. A dihidroergotamin arányTa a duzzadó anyaghoz előnyösen 1:4-től 1:20-ig, például 1:5-tól 1:20-ig, különösen 1:4-től 1:12-ig, például 1:5— töl 1:12-ig terjed. A dihidroergotamin aranya a zsírszel ü anyaghoz előnyösen 1:0,5—tői 1:2-ig, különösen 1:0,5-Löl 1:1,5-ig, például 1:0,8-tól 1:1,5-ig terjed. Ha egyéb segédanyagok - így la kiűz, szilícium-dioxid, magnézium-sztearát vagy borkősav - is vannak a készítményben, akkor a dihidroergotamin tömegaránya az egyéb segédanyagokhoz célszerűen 1:3-tól 1:20-ig, különösen 1:4-tól 1:15-ig terjed. Az epikríptint savaddiciós sója alakjában is alkalmazhatjuk, azonban a szabályozott ütemű felszabadulást biztositó készítményben a szabad bázis alkalmazása előnyös. Az adagolási egység előnyösen 2-7 mg, különösen 5 mg hatóanyagot tartalmaz. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
