195729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9,10-dihidro-ergot-alkaloidokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
8 195729 9 A találmány szerinti eljárás révén első Ízben válik lehetővé orális adagolásra alkalmas olyan gyógyszerkészítmény előállítása, amely 9’-tia-9,10-dihidroergokriptint vagy az epikriptint napi egyszeri adagolásra alkalmas formában tartalmazza. A napi egyszeri adagolásra alkalmas készítményeket a szokásos módon állíthatjuk elő. E készítmény lehet kapszula vagy tabletta, és 1-15 mg hatóanyagot tartalmazhat. E készítményekből a hatóanyagnak előnyösen olyan módon kell felszabadulnia, ahogyan ezt in vivo vagy in vitro oldódási vizsgálatokkal meghatározzuk; ez a találmány szerinti eljárással előállított készítmények esetében például azt jelenti, hogy 0,1 n sósavoldatban 7 óra alatt a hatóanyag 50-90 százaléka, például 50-60, 70-80 vagy 80-90 százaléka szabadul fel. E vizsgálat kísérleti körülményeit a 2. példában írjuk le. Az alábbi példákban az összes hőmérséklet-értékeket Celsius-fokokban adjuk meg; ezek az értékek nem korrigáltak. A találmány szerinti eljárás során alkalmazott segéd- és vivőanyagokra vonatkozó további utalások a gyártó cégektől kaphatók, s ezeket alább felsoroljuk; további információk kaphatók, az ismertető füzetekből és más forrásokból, különösen H.P. Fiedler: Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete című munkájából (2. kiadás, kiadó: Cantor, Aulendorf, Német Szövetségi Köztársaság, 1981). A szilicium-dioxid (szilikagél) például AerosilR 200 lehet amely a Deutsche Goldund Silberscheideanstalt cégtől (Frankfurt, NSZK) szerezhető be. A glicerín-di(tripalmito-sztearát) például Precirol Ato 5R lehet, amely az ETS Gattefossé cégtől (929100 Boulogne-Brillancourt, Franciaország) szerezhető be. A (hidroxi-propil)-metil-cellulóz (belső súrlódása 15 000 cps és 4000 cps) például MethocelR K15M és MethocelR 4EM lehet, amely a Dow Chemical Company cégtől (Michigan 48640 USA) szerzhető be. A cetil-palmitát például Cutina® CPA lehet, amely a Henkel cégtől (4000, Düsseldorf, NSZK), a fentebb említett Gattefossé cégtől vagy az A/S Johan C. Martens and Company cégtől (Bergen, Norvégia) szerezhető be. 1. példa Kapszula összetétele (egy kapszula tartalma) Komponensek mg a) Ko-dergokrin (mezilátja alakjában) 4.5 b) Laktóz (200 mesh finomságú) 124.265 c) Szilicium-dioxid 10 d) Glicerin- liltiipal-mito-sztearát! 40 e) (Hidroxi-propil)-metilcellulóz (4000 cps) 110 Kapszula (kemény zselatin) 78 A kapszulázott készítmény előállítása (GOOO kapszula töltésére alkalmas tétel). Az a!, b) és c) komponenseket megszitáljuk és összekeverjük. A d) komponenst 5C °C-ra melegit\e megolvasztjuk (olvadáspontja 54 °C), és az 55 °C-ra melegített keverékhez adjuk. Az így kapott masszát 2 percen át, vagy pedig addig keverjük, amíg homogén elegyed nem kapunk, majd éjszakán át hűlni hagyjuk. A lehűlt tömeget aprítjuk és szitáljuk (olyan szitán keresztül, amelynek egy nyílása 250 mikron nagyságú). Az e) komponenst (360 mikron nyílású szitái,) megszitáljuk, és 10 perc alatt az előbbi elegyhez keverjük, majd az igy kapott keveréket kapszulái.ba töltjük. 2-5. példa Kapszula összetétele (egy kapszula tartalma) Komponensek 2. 3. 4. 5. példa példa példa példa mg mg mg mg a) Ko-dergol:rin (mezilátja alakjában) 4.5 b) Laktóz (200 mesh finomságú) 165.5 4.5 3.0 3.0 c) Cetil-palmitát 10.0 dl) (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz 8.0 8.0 8.0 (15 000 cps) 90.0 d2) (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz 70.0 70.0 (4000 cps) 90.0 e) Magnézium-sztearát 1.0 1.0 A kapszula anyaga keményzselatin (tömege 78 mg) A kapszulázott készítmény előállítása A komponenseket az 1. példában leírt módon összekeverjük, azzal az eltéréssel, hogy a d) komponenst ekvivalens mennyiségű cetli-palmitáttal helyettesítjük, a c), alatt megadott szili,.’ium-dioxidot elhagyjuk, és a d) komponensként alkalmazott (hidroxi-propill-metil-cellulózt a magnézium-sztearáttal összekeverjük. A hatóanyag felszabadulásának in vitro vizsgálata Tri vitro vizsgálatok során (amelyeket az Egyesült Államok Gyógyszerkönyve XXI. kiadásának 12-13-1244. oldalár, leirt módszerrel, az 1. berendezéssel, 1000 ml 0,1 n sósavoldattal, percenként 100 fordulatszámma! végeztünk) az alábbi eredményeket kaptuk: 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
