195729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9,10-dihidro-ergot-alkaloidokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
191729 van, és a készítmény orálisan adagolható. A kétféle alkalmazási mód esetén a rendelkezésre álló folyadék mennyisége is eltérő, ezért a hatóanyagnak a szervezetbe való bejutása is különbözik a kétféle rendszerben. Emellett a találmány szerinti készítményben a hatóanyag nincs oldva, hanem abban a kom- X>onensek száraz elegyként vannak jelen, amely mellett a zsirszerű anyag hozzájárul a hatóanyag nem gyorsított, hanem éppen lassított leadásához, szemben az ismert megoldás esetében fellépő gyorsított hatóanyag-leadással. A találmány szerinti eljárásban hidrofil duzzadó anyagként alkalmazható egy vagy több természetes, részben vagy teljesen szintetikus anionos, vagy - előnyösen - nemionos hidrofil mézga, módosított cellulózszármazék vagy fehérjeszerű anyag - így az akác mézga, tragakantamézga, szentjénoskenyérmézga, karajamézga, agar-agar, peptin, karragén, oldható vagy oldhatatlan alginátok, iiietil-cellulóz, {hidroxi-propil)-metil-cellulóz, (hidroxi-propil)-cellulóz, (hidroxi-etil)-cellulóz, (karboxi-metil)-cellulóz-nátriumsó, karboxi-polimetilén és zselatin. Előnyösen alkalmazhatók a cellulóz-típusú hidrokolloidok, Így a metil-cellulóz, (hidroxi-propil)-cellulóz és különösen a (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, valamint a (karboxi-metil )-cellulóz-nátriumsó. Gyógyászati szempontból elfogadható, közömbös zsirszerű anyagokként alkalmazható: a méhviasz; zsírsavak; hosszú szénláncú zsíralkoholok, például a cetil-alkohol, mirisztil-alkohol, sztearil-alkohol; észterek, igy a gliceridek, például zsírsavak vagy hidrogénezett alifás savak gliceril-észterei, példáiul a gliceril-monosztearát, glieeril-diszteai'át, a hidrogénezett ricinusolaj gliceril-észterei; valamint olajok, például az ásványolaj. Zsirszerű anyagokként célszerű olyan termékek alkalmazása, amelyek olvadáspontja 30 °C és 90 °C között van. Legelőnyösebben alkalmazhatók az olyan zsirszerű anyagok, amelyek olvadáspontja 45 °C és 65 °C közé esik: ilyenek a gliceridek, például a glicerü-palmitátok és gliceril-sztearátok, továbbá egyes zsírsavak, valamint a hidrogénezett ricinusolaj és zsirsav-észterek, igy a cetil-palmitát. A találmány szerinti eljárással előállított készítmény duzzadó anyagként . előnyösen (hidroxi-propil)-metil-cellulózt, zsirszerű anyagként előnyösen cetil-palmitátot tartalmaz. Előnyős egy oldható segédanyag, például laktóz jelenléte. A hidrokolloídnak egyéb segédanyagokhoz viszonyított aránya például 1:0,5-től 1:2-ig terjedhet. A készítményt a szokásos módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy a komponenseket egymással összekeverjük, s ennek során a zsirszerű anyagot megömlesztjük. Az igy kapott keverék poralakú. Ez a por tablettává sajtolható, előnyösen azonban kapszulába töltjük. ila a zsirszerű anyagot megoh .isztjuk, akkor a hatóanyagot és az egyéb segédanyagokat - ig> a laktózt, szilíeium-dioxidol, kalcium-szulfátot vagy kalcium-foszfátot - a zsirszerű anyag olvadékéban felvehetjük, majd az olvadékot megszilárdulni hagyjuk, s utána kisméretű részecskékre osztjuk (granuláljuk). Az igy kapott granulátumot keverjük egy - előnyösen porózus - hidrofil, duzzadó anyaggal és további segédanyagokkal, például magnéziurn-sztearáttal, majd a keverék tablettává sajtolható; előnyösen azonban., úgy járunk el, hogy kapszulába töltjük. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosít.ási módja szerint úgy járunk el, hogy a 9,10-dihidroergot-alkaloidot egy zsírszerű anyagból álló mátrix-granulátumban alkalmazzuk úgy, hogy a granulátum részecskéi a hidrofil duzzadó anyaggal érintkezésben legyenek. A duzzadó anyag előnyösen porózus. Meglepő módon azt találtuk, hogy az így előállított készítmény stabilitása kitűnő annak ellenére, hogy a készítményben lévő alkaloidok számos vegyszerrel szemben érzékenyek; ezenfelül az így előállított készítmények farmakodinámiás és farmakokinetíkai profilja kielégítő. Az igy kapott retard (késlc-ltetett felszabadulást biztositó) készítmények biológiai hasznosulása standard klinikai vizsgálatok során általiban hasonló a szokásos, nem-retard jellegű olyan készítményekével, amelyek hatóanyagként azonos mennyiségű alkaloidot tartalmazna!:. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények - még napi egyszeri adagolás esetén is - legalább 24 órán át, sőt 35 óráig terjedő időszakban fejtik ki terápiás hatásukat. E készítményeket tehát elegendő naponta egyszer adagolnunk a fentebb említett indikációs területeken, és megközelítőleg ugyanazokat a napi dózisokat alkalmazhatjuk, mint az általánosan ismert, nem-votard készítmények esetében. A találmány szerinti készítmények hatóanyagaiként alkalmazott 9,10-dihidroergot-&lkaloidok különösen az (I) általános képletü 9,10-dihidroergot peptid-alkaloídok - ahol az (I) képletben Rí és R: azonosak vág}' különbözők lehetnek, és Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, míg Rz jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport; és X jelentése -CHz-csopcrt vagy kénatom. A 9,10- Jihidroergot-alkaloidokhoz tartoznak azok az (I) általános képletü 9,10-dihidroevgot. peptid-alkaloidok is, ahol a 9’-helyzetben a szénatomot kenatom helyettesíti (lásd a 2 109 795 számú közzétett angol szabadalmi bejelentést). E vegyületek terápiás célra előnyösen savaddiciós sóik alakjában alkalmaz hatók. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
