195729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9,10-dihidro-ergot-alkaloidokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
2 195729 3 A találmány tárgya eljárás 9,10-helyzetben hidrogénezett ergot-alkaloidokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A 9,10-dihidroergot-alkaloidok csoportjába tartoznak a természetes erg'ot-alkaloidok, valamint a fermentációval vagy kémiai szintézis útján előállítható ergot-alkaloidok 9,10-dihidro-származékai. E vegyületek szubsztituenseket is tartalmazhatnak', például olyan helyettesitőket, amelyek az ergot-alkaloidok kémiájában jól ismertek; s e vegyületek izomerek - például 8R- és 8S-izomerek - alakjában is lehetnek. E vegyületek részletes ismertetése megtalálható a kóvetketző helyen: .Ergot Alkaloids and Related Compounds", kiadók: B. Berde és H. D. Schild, Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York 1978. (Az alábbiakban ezt az irodalmi helyet .Beide és Schild" rövidítéssel idézzük.) A dihidroergot-alkaloidok közül a legelőnyösebb származékok a dihidroergokornin, dihidroergokrisztin, dihidro-cc-ergokriptin, dihidro-ú-ergokriptin, valamint a ko-dergokrin és a dihidroergotamin. A .ko-dergokrin" a dihidroergokornin, dihidroergokrisztin, dihidro-s-ergokriptin, és dihidro-£s-ergokriptin’ 3:3:2:1 mólarányú keverékének a nemzetközi (generikus) neve (lásd: Berde és Schild, 58. old.). Terápiás célra a ko-dergokrin valamilyen savaddiciós sója - például az etánszulfonátja, maleátja, fumarátja, tartarátja, hidrokloridja, előnyösen a mezilátja (metánszulfonátja) - alakjában alkalmazható. E sók hatáserósségének nagyságrendje azonos a szabad bázis hatásának erősségével. Mindezek a sók ismert módon állíthatók elő. A ko-dergokrin metánszulfonátja Hydergin* védjegyzett néven megtalálható a Merck Index 1983. évi kiadásában (lásd az 52G-527. oldalakon a 3596. pontban): e só ergoloid-mezilát néven is ismert. Berde és Schild idézett műve részletesen ismerteti e hatóanyag farmakológiai és klinikai 'sajátságait. A ko-dergokrin módosítja az agyi idegíngerület-átvitelt, és javítja az agyvelőben végbemenő, károsodott metabolizmus-tevékenységet. Ezenkívül stabilizáló hatást fejt ki az agyvelő véredényeinek a tónusára, és vérnyomáscsökkentő hatása is van. A fentiek alapján indokolt a ko-dergokrin alkalmazása az agyvelő aggkori hiányos működésének (az aggkori agyi elégtelenségnek), valamint az agyerek kóros állapotainak a kezelésére, különösen olyan esetekben, ha ezekhez magas vérnyomás társul; a ko-dergokrin továbbá a migrén megelőzésére is alkalmazható. A napi dózis általában 3-6 mg.- A javasolt orális napi dózis 4,5 mg, amelyet előnyösen kisebb adagokra osztanak például úgy, hogy naponta háromszor 1,5 mg-ot adagolnak. A dihidroergokornin, dihidroergokrisztin, dihidro-^-ergokriptin és dihidro-’-ergokriptin küión-külón is alkalmazható a fentebb említett indikációs területeken: szokásos napi adagjaik is azonosai;. A dihidroergotamin farmakológiai és klinikai sajátságainak ismertetése Berde és Schild könyvében szintén megtalálható. E vegyület a szabad bázis vagy annalö gyógyászati szempontból elfogadható valamilyen savaddiciós sója alakjában adagolható. Ezek a savaddiciós sók ismertek: általában a metán-szulfcnátot (mezilátot) alkalmazzák, amelynek védjegyzett neve Dihydergot*, és leírása megtalálható a Merck Index 1983. évi kiadásban (a 3151. pontban). A dihidroergotamin alkalmazása javasolt .az alacsony vérnyomás, az ortosztatikus keringési zavarok, heveny migrénes rohamok és ezzel rokon, érgörcs-okozta (vaszkuláris) fejfájások kezelésére, valamint a migrénes rohamot, közötti szünetekben való kezelésére és más, érgörcs-okozta fejfájások eseteiben. Ezenkívül a dihidroergotamin a Herpes Zoster kezelésére is hatásosan alkalmazható. A dihid roergotamint általában orálisan, naponta körülbelül 1-10 mg mennyiségben adagoják. Mindezek alapján a találmány tárgya eljárás a hatóanyag szabályozott ütemű felszabadulását biztositó, orális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására. A találmány szerint úgy járunk el, hogy hatóanyagként 1 tömegrész valamilyen (la) képlet szerinti alap váz ú 3,10-dihidroergot-alkaloidot vagy annak savaddiciós sóját egy gyógyászati szemponttól elfogadható hidrofil, vizes közegben duzzadó és viszkózussá váló anyag 0,02-1 tömegrészével és egy gyógyászati szempontból elfogadható közömbös, víztaszító és vizbehatolást gátló zsírszerü anyag 0,05-0,5 tömegrészével, valamint a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagokkal összekeverünk, és az így kapott keveréket szilárd adagolási formává, előnyösen kapszulává alakítjuk. A találmány különösen olyan, szabályozott ütemű felszabadulást biztositó készítményt előállítására vonatkozik, amely 9,10-dihidroergot-alkaloidként egy peptid-alkaloidot tartalmaz. A 3 333 2-10 sz. NSZK-beli közrebocsétási irat zsírszerü anyag nélküli kompozíciót ismertet, amely transzdermális úton jut be a szervezetbe. Ennek megfelelően ebben a készítményben a hatóanyag nem folyékony gélben, hanem szerves oldószerben van oldva, és az oldott elegy mikrodiszperz alakban van jelen egy szilikon elasztomerből vegyületben. Az oldat kialakítása folytán a szilikon elasztomerből jobb hatóanyag-kidiffundálási sebességet érnek el. Ezzel szemben a találmány szerinti készítményben zsírszerü anyag is 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
